Шкаф управления насосами КНС

Шкаф управления насосами кнс

 — обязательное и необходимое устройство для организации стабильной и безопасной работы насосного оборудования канализационной насосной станции (КНС). Шкаф управления насосами КНС Alta Control KNS обеспечивает автоматизацию работы насосов, равномерную выработку их ресурса и защиту от факторов, которые могут привести к выходу из строя насосного оборудования (сухой ход, перегрев, проблемы с электропитанием). Шкаф управления насосами КНС Alta Control KNS обеспечивает информирование и диспетчеризацию работы насосного оборудования. 

   Шкаф управления насосами КНС Alta Control KNS способен управлять любыми насосными агрегатами, в том числе насосами Grundfos. Шкаф управления насосами КНС Alta Control KNS вполне может заменить шкаф управления насосами Grundfos. Базовая схема шкафа логично и стабильно управляет двумя и более насосами по схеме «основной» и «резервный».

Основные преимущества Alta Control KNS

1. Индивидуальное проектирование и полная заводская готовность с предварительной проверкой

2. Степень защиты — IP54 и защита от аварии сети с автоматическим включением резервного питания сет

3. Работа системы на основе программируемого контроллера

4. Шаговый режим работы насосов

5. Защита от перегрева и «сухого» хода двигателей насосов

6. Система плавного пуска насосов

7. Индикация различных параметров работы

8. Установка системы диспечеризации

Модельный ряд шкафов управления насосами кнс Alta Control KNS

Базовая комплектация

Alta Control KNS обеспечивает:

 Автоматическую смену насосов (шаговый режим) 

​

 В КНС устанавливают несколько насосов, как правило два – основной и резервный, для того чтобы насосы равномерно вырабатывали свой ресурс, насосы чередуются в работе, шкаф управления насосами КНС Alta Control KNS запрограммирован на чередование через каждый цикл работы – каждое последующее включение активирует соседний насос.

Такой режим максимально выравнивает работу насосов по времени и ресурсу.

​

 Защиту от перегрева и «сухого хода» двигателей насосов 

​

 Посредствам установленного на насосе датчика температуры, шкаф управления реализует защиту от перегрева и «сухого хода» двигателей насосов. Интеллектуальная система шкафа управления насосами Alta Control KNS способна распознать снятие аварийного режима с насоса, проанализировать возможность дальнейшей эксплуатации и на основе анализа оставить насос выключенным из рабочего цикла, либо вернуть насос в общую работу в автоматическом режиме.

​

 Защиту от аварий сети 

​

 Защита от аварий сети – защита от пропадания, «перекоса» фаз, повышения или понижения напряжения, не правильного порядка подключения фаз. Аналогично с защитой от перегрева, интеллектуальная система шкафа управления насосами Alta Control KNS автоматически выведет КНС из аварийного режима при установлении такой возможности.

​

 Авто / Сервисный режим 

​

 Шкафы управления насосами Alta Control KNS реализуют возможность выбора автоматического или сервисного (или ручного) режима работы станции, а так же индикацию режимов работы насосного оборудования. Сервисный режим работы применяется на время сервисного обслуживания насосов или их замены. Во время сервисного режима, оператор имеет возможность самостоятельно выбрать насос, который будет работать, в то время как второй насос может быть удален из КНС для ремонта, замены или сервисного обслуживания.

 

 Дополнительную защиту от чрезмерных нагрузок 

 

 В системе Alta Control KNS реализован запрет одновременного пуска насосов, режим запрограммирован для защиты электросети и оборудования от излишних нагрузок. Если активируется режим, при котором должны включиться оба насоса, они включаться по очереди с небольшим интервалом.

Опции и дополнительное оборудование

для Alta Control KNS:

 Утепление шкафа управления 

​

 Alta Group предлагает «Теплый пакет» для тех шкафов управления Alta Control KNS, эксплуатация которых предполагается в суровых климатических условиях. С «Теплым пакетом» шкафы управления Alta Control KNS имеют широких температурный диапазон эксплуатации от -40 до +55оС.

​

 Система АВР (автоматическое включение резерва питания) 

​

 Большинство КНС являются объектом особой важности в плане жизнеобеспечения. Они не могут останавливаться, и отсутствие внешнего питания не должно быть причиной остановки станции. На большинстве объектов запроектирован автономный источник питания КНС, для решения задачи автоматического переключения питания с основного на резервное, опционально предложена система АВР (Автоматический Ввод Резерва). Система АВР шкафа управления Alta Control KNS, это интеллектуальная система. При отсутствии питания на основной сети, шкаф в автоматическом режиме переходит на питание от резервной сети. При возобновлении питания основной сети, система анализирует стабильность и его качество, и только получив положительные результаты тестов, переводит питание КНС с резервного источника на основной. Все это происходит в автоматическом режиме без участия оператора.

​

 Система плавного пуска насосов 

​

 Подача напряжения осуществляется в медленно нарастающем режиме, что способствует плавному разгону двигателя и защищает его от чрезмерной нагрузки.

​

 Система диспетчеризации 

​

 Возможность подключения систем дистанционного оповещения и управления оборудованием по средствам различных систем связи, таких как радиомодем/телефонный модем/GPRS и интернет.

​

 Индикацию различных параметров работы 

​

 Возможность отразить на передней панели шкафа индикацию тока и напряжения. Так же Alta Group разработала и включила в пакет опций индикацию мото часов насосов, счетчика пусков и показаний расходомера стока.

​

 Дополнительную светозвуковую сигнализацию 

​

 Установка проблескового маячка и аварийной сирены. 

Шкаф управления насосами Alta Control KNS

способен заменить (аналог):

•  шкаф управления насосами КНС 

•  шкаф управления пожарными насосами 

•  шкаф управления 2 насосами 

•  шкаф управления двумя насосами 

•  шкаф управления дренажным насосом 

•  шкаф управления погружным насосом 

•  шкаф управления скважинным насосом 

•  шкаф управления канализационными насосами 

•  шкаф управления сетевыми насосами 

•  шкаф управления глубинным насосом 

•  шкаф управления насосами Grundfos 

•  шкаф управления насосами Wilo 

•  шкаф управления насосами Pedrollo 

•  шкаф управления насосами KBS 

•  шкаф управления насосами DAB 

•  шкаф управления циркуляционным насосом 

•  электронный шкаф управления насосами 

Шкаф управления КНС

Как правило, стандартный шкаф управления обеспечивает бесперебойную работу КНС в автоматическом режиме, но, требует при этом присутствие оператора. В настоящее время специалисты нашей компании запустили в серийное производство щит управления канализационной насосной станции, снабженный системой диспетчеризации.

Преимущества новых ШУ КНС:

• Дистанционный контроль работы оборудования с помощью СМС сообщений.
• Круглосуточное отслеживание через СМС-модуль всех параметров системы: температура в помещении КНС; контроль уровня в резервуарах и колодцах, контроль доступа на объект и т.д.
• Моментальное реагирование при возникновении сбоев с отправкой сообщения на заданный номер телефона.

Чтобы шкаф управления насосами КНС начал функционировать в автоматическом режиме, необходимо задать рабочие значения. Всего предусмотрено три группы настроек: системные, аналоговых сигналов и настройки передачи СМС.

Некоторые функции/настройки операторской панели защищены от случайного доступа/изменения парольной защитой. В таких случаях при попытке вызывать действие или изменить значение параметра появляется окно для ввода имени пользователя и пароля.

Стандартно в системе задано два пользователя с разными правами доступа. Пользователь с типом доступа «Настройка» имеет максимальные права, т.е. способен работать со всем функциями/настройками ОП. Пользователю с типом «Оператор» доступны только отдельные, наиболее безопасные, функции/настройки.

При наличии большого количества контролируемых объектов, мы предлагаем систему дистанционного контроля и мониторинга на базе промышленного контроллера собственной разработки и Scada-систему с доступным интерфейсом, обеспечивающим контроль работы оборудования. Информация о работе оборудования отображается как в графической форме (на мнемосхеме) так и в табличной форме на экране компьютера в диспетчерской. Эта система кроме получения информации и ведения журнала событий позволяет диспетчеру оперативно управлять работой оборудования.

Цена шкафа управления КНС с системой диспетчеризации превышает стоимость стандартного ШУНа, однако плюсы нового устройства автоматического контроля позволяют быстро окупить инвестиции и сэкономить значительные средства при дальнейшей эксплуатации.

Изготовленные нами шкафы управления насосами канализационной станции с системой диспетчеризаций уже зарекомендовали себя на таких объектах, как Саранский аэропорт, водоканал г. Санкт-Петербурга и др.

Схема ШУ КНС может изменяться по вашему требованию и комплектоваться любыми контроллерами и реле.

Чтобы узнать больше о шкафах управления КНС нового поколения – отправьте нам ваши вопросы или позвоните по телефонам +7 (812) 642-29-02 и +7 (812) 309-47-73

Шкафы управления насосами 380 В до 20 кВт до 20 кВт

Специалисты компании «НООСФЕРА» имеют значительный опыт внедрения шкафов управления насосами в различных отраслях промышленности.

Использование современных шкафов управления позволяет не только автоматизировать технологические процессы, но и увеличить энергосбережение, а также увеличить срок службы насосного оборудования.

 

 

 

Шкафы управления предназначены для пуска и остановки стандартных электродвигателей переменного тока в соответствии с сигналами управления.

Шкафы управления насосами поставляемые ООО  «НООСФЕРА» имеют два режима управления — автоматический и ручной. В ручном режиме управление электродвигателями осуществляется с панели шкафа оператором, в автоматическом – от внешних релейных сигналов (реле давления, поплавкового выключателя, электродов и др.).

Шкафы управления  позволяют выбирать схему работы насосов в автоматическом режиме:

рабочий/резервный; рабочий + дополнительный;

рабочий + 2 дополнительных; рабочий + дополнительный + резервный; рабочий + 2 резервных;

Основные функции шкафов управления

Предусмотрено взаимное резервирование двигателей. В случае неисправности рабочего двигателя шкаф автоматически включит в работу резервный, а на лицевой панели шкафа загорится лампа «АВАРИЯ» соответствующего электродвигателя.

Автоматический ввод резервного питания (АВР) В случае установки шкафа на объектах I (кроме особой группы) и II категорий электроснабжения шкаф может быть изготовлен с питанием от двух независимых источников электроснабжения (со встроенным АВР), которые обеспечивают автоматическое переключение на резервную линию в случае пропадания питающей сети на основной. Исполнение блока АВР для этой серии выполняется в отдельном шкафе.

 

Стандартные возможности шкафа управления насосами:

• защита от КЗ (автомат)
• защита от перегрузки по току (настраиваемое тепловое реле)
• выравнивание моторесурса (настраиваемое время переключения)
• резервирование электродвигателей
• защита от пропадания фаз, перекоса или неправильной последовательности подключения (контроль фаз – только для шкафов 3 х 380 В)
• защита от перегрева обмотки электродвигателя (при подключении термореле электродвигателя, РТС – опция)
• металлический корпус (кроме серии «Эконом»), степень защиты IP54 (стандарт)
• индикация на лицевой панели «Сеть», «Работа»/«Авария» каждого электродвигателя
• выбор режима работы «Автоматический» – «Стоп» – «Ручной»
• диспетчеризация: «Авария» каждого электродвигателя («беспотенциальные» контакты)
• АВР (на заказ)
• подключение датчика влажности в масляной камере насоса
• функция регламентного пуска для защиты насоса от застаивания (на заказ)
• индикация и диспетчеризация «Переполнение»
• возможность подключения терморезистора (на заказ)

 

Возможно изготовление шкафа управления по индивидуальным проектам

Шкаф управления КНС

Альма-И- 01-1-0400-0 — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт;

Альма-И- 01-1-0400-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-0400-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-0400-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с АВР и УПП.

Альма-И- 01-1-0550-0 — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт;

Альма-И- 01-1-0550-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-0550-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-0550-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-1-0750-0 — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт;

Альма-И- 01-1-0750-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-0750-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-0750-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-1-1100-0 — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт;

Альма-И- 01-1-1100-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-1100-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-1100-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-1-1500-0 — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт;

Альма-И- 01-1-1500-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-1500-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-1500-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с АВР и УПП.

Альма-И- 01-1 – шкаф управления 1 (одним) насосом КНС уличного исполнения.

Альма-И- 01-1-0400-У — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт;

Альма-И- 01-1-0400-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-0400-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-0400-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-1-0550-У — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт;

Альма-И- 01-1-0550-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-0550-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-0550-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-1-0750-У — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт;

Альма-И- 01-1-0750-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-0750-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-0750-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-1-1100-У — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт;

Альма-И- 01-1-1100-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-1100-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-1100-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-1-1500-У — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт;

Альма-И- 01-1-1500-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-1-1500-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-1-1500-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с АВР и УПП.

Шкаф управления КНС Альма-И- 01-2 — управление двумя насосами КНС

Модельный ряд шкафов управления насосами КНС серии Альма-И- 01-2 сформирован в зависимости от мощности установленного в КНС насоса, исполнения шкафа управления КНС – для помещений или уличного, и наличия дополнительных опций, таких как система автоматического ввода резерва (АВР) и устройство плавного пуска (УПП).

Альма-И- 01-2 – шкаф управления 2 (двумя) насосами КНС для помещений.

Альма-И- 01-2-0400-0 — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт;

Альма-И- 01-2-0400-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-0400-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-0400-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-0550-0 — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт;

Альма-И- 01-2-0550-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-0550-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-0550-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-0750-0 — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт;

Альма-И- 01-2-0750-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-0750-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-0750-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-1100-0 — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт;

Альма-И- 01-2-1100-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-1100-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-1100-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-1500-0 — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт;

Альма-И- 01-2-1500-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-1500-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-1500-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-1800-0 — шкаф управления КНС мощностью до 18,0 кВт;

Альма-И- 01-2-1800-0-А — шкаф управления КНС мощностью до 18,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-1800-0-П — шкаф управления КНС мощностью до 18,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-1800-0-АП — шкаф управления КНС мощностью до 18,0 кВт с АВР и УПП.

Альма-И- 01-2 – шкаф управления 2 (двумя) насосами КНС уличного исполнения.

Альма-И- 01-2-0400-У — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт;

Альма-И- 01-2-0400-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-0400-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-0400-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 4,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-0550-У — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт;

Альма-И- 01-2-0550-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-0550-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-0550-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 5,5 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-0750-У — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт;

Альма-И- 01-2-0750-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-0750-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-0750-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 7,5 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-1100-У — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт;

Альма-И- 01-2-1100-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-1100-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-1100-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 11,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-1500-У — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт;

Альма-И- 01-2-1500-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-1500-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-1500-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 15,0 кВт с АВР и УПП;

Альма-И- 01-2-1800-У — шкаф управления КНС мощностью до 18,0 кВт;

Альма-И- 01-2-1800-У-А — шкаф управления КНС мощностью до 18,0 кВт с АВР;

Альма-И- 01-2-1800-У-П — шкаф управления КНС мощностью до 18,0 кВт с УПП;

Альма-И- 01-2-1800-У-АП — шкаф управления КНС мощностью до 18,0 кВт с АВР и УПП.

Производство шкафов управления дренажными насосами КНС

Дренажные или канализационные насосы и насосные станции (КНС) используются для перекачки хозяйственно-бытовых, промышленных или ливневых сточных вод в тех случаях, когда их отведение самотёком невозможно.

Включение и отключение дренажных насосов шкафом управления в автоматическом режиме происходит по датчикам уровня (2 и более). При наличии ручного режима, включение/выключение насосов может быть реализовано как с учетом состояния датчиков уровня, так и без него.

В зависимости от состава насосной станции и модификации щита управления КНС могут быть реализованы различные алгоритмы работы насосов, способы пуска и дополнительные функции:

• Управление одним дренажным насосом по двум датчикам;
• Управления двумя и более насосами КНС с фиксированным разделением на основной (основные) и резервный (резервные) насосы;
• Управления двумя и более насосами КНС с посменным (переменным) назначением основного (основных) и резервного (резервных) насосов;
• Автономная работа КНС с минимальным набором выходных сигналов;
• Расширенный набор сигнализации – режимы работы, состояние приводов, уровень жидкости;
• Применение программируемых контроллеров, модулей ввода-вывода, подключение к системам диспетчеризации;
• Передача информации по проводным или безпроводным (радиоканальным/GSM) линиям связи;
• Прямой способ пуска насосов;
• Использование устройств плавного пуска;
• Частотное регулирование

Сформулируйте задачу и мы найдем решение для Вас.

Среди наших разработок к шкафам управления дренажными насосами мы относим:

Форинд ШУ-КНС-2/ххА-018 — Управление двумя дренажными насосами по трем электроконтактным датчикам уровня. Поочередная работа насосов. Включение второго насоса в случае недостаточности одного насоса. Защита двигателей насосов от перегрева.

Форинд ШУ-КНС-2/ххА-082 — Управление двумя дренажными насосами по двум датчикам уровня («средний уровень» — включить и «нижний уровень» — выключить). Поочередная работа насосов. Может работать только один насос. Корпус утеплен, оборудован системой обогрева и двойной дверью для защиты элементов управления (на внутренней двери) от воздействия окружающей среды. Формирование сигнала «Аварийный уровень» по третьему датчику уровня.

Форинд ШУ-КНС-2/ххА-083 — Шкаф управления дренажной насосной станцией в антивандальном исполнении со счетчиком электроэнергии и антенной для передачи данных учета по GSM-каналу.  Управление двумя дренажными насосами по двум датчикам уровня («средний уровень» — включить и «нижний уровень» — выключить). Поочередная работа насосов. Может работать только один насос. Двойной корпус — внешняя металлическая оболочка напольного исполнения (возможна установка на дверь проушин для навесного замка), внутренний корпус утеплен, оборудован системой обогрева. Формирование сигнала «Аварийный уровень» по третьему датчику уровня.

Форинд ШУ-Н-ххА-002 — автоматизация одного дренажного насоса по двум датчикам уровня.

Шкафы управления насосами «Исток» серии Sun.Max

ТУ 3432-001-99964944-2010

Шкафы частотного регулирования давления насосных агрегатов «ИСТОК» серии Sun.Max предназначены для управления насосами в режиме регулирования давления.

Преобразователи частоты предусмотрены для каждого насоса. Это обеспечивает максимальную надежность и резервирование. Обеспечиваются стандартные функции каскадного включения насосов, автоматического чередования насосов по времени и аварии, режим «сна», защита насоса от сухого хода, по току и напряжению.

---

Шкафы управления Sun.Max – современная линейка шкафов управления, разработанная в 2019 году на базе предыдущей линейки шкафов управления. Технические решения основаны на многолетней практике производства шкафов частотного регулирования в различных комплектациях, а также опыте их эксплуатации.

Шкафы управления предназначены для регулирования давления путем частотного регулирования скорости вращения насосов. Данный способ регулирования обеспечивает стабильное поддержание заданного давления и энергоэффективное регулирование насосных агрегатов при меняющемся расходе воды.

Отличительная особенность шкафов:

• Отдельные преобразователи частоты и датчики давления на каждый насос – максимальное резервирование и надежность;

• Минимальные соединения преобразователей частоты между собой и управляющим реле (сигнальным кабелем RS485) – простота эксплуатации, а также удобство транспортировки и монтажа насосных станций большой мощности;

• Эффективная реализация функций многонасосного управления средствами преобразователей частоты и (или) логического реле: блокировка насосов по аварии, автоматическая ротация ведущего насоса по времени, автоматическое плавное включение вспомогательных и резервных насосов, ресурсосберегающий режим «сна».

• Шкафы управления включают в себя преобразователи частоты и дополнительное коммутационное и защитное оборудование. Необходимые датчики входят в комплект: датчик давления на каждый преобразователь частоты и единый датчик сухого хода кондуктометрического типа (допускается применение реле давления по согласованию с заказчиком).

Параметр	Значение
Типоряд мощностей производимых шкафов управления	0,55…315 кВт
Число подключаемых насосов в зависимости от исполнения шкафа	до 8 шт
Номинальное напряжение питания	3х380 В 50 Гц
Диапазон регулирования давления	от 0 атм до номинального напора насоса
Точность поддержания давления	+/- 0,1 атм
Дискретность задания давления:	0,1 атм
Время плавного разгона/останова настраиваемое	от 0,1 до 360 с
Возможность регулирования уровня в резервуаре при контроле уровня комплектным датчиком давления	Да, с точностью до 0,2 м (опция)
Степень защиты по ГОСТ 14254-2015 (IEC 60529:2013)	IP31, опционально IP54
Время непрерывной работы в сутки	24 ч
Срок эксплуатации	10 лет
Гарантийный срок	20 мес

Примеры схем электрических шкафа Sun. Max для исполнения на два насоса и на три насоса

1. При первичной настройке на производстве шкафа управления вводится число основных и резервных насосов. Впоследствии эти данные могут быть изменены пользователем. При подаче питания на шкаф управления и включении вводного автоматического выключателя шкаф Sun.Max переходит в режим готовности к работе.

2. Оператором на двери шкафа могут быть выбраны допущенные к работе насосы. Работа остальных будет запрещена.

3. Шкаф Sun.Max выбирает один из разрешенных к работе насосов как основной и начинает плавный разгон насоса до получения заданного давления в трубопроводе. В дальнейшем производится непрерывное регулирование частоты вращения данного насоса для поддержания давления и снижения энергопотребления насосного агрегата.

4. Шкаф Sun.Max с заданным периодом автоматически чередует ведущий насос. Тем самым обеспечивается равномерная наработка ресурса насосов и исключается интенсивный износ отдельных агрегатов. Соответствующим образом при этом меняются и ведомые и резервные насосы. Исключением являются только заблокированные пользователем насосы, они не используются при чередовании. Пользователь может изменить период чередования.

5. Если производительности одного насоса недостаточно, производится включение следующего (ведомого) насоса из числа разрешенных к работе. Запуск ведомого насоса производится плавно.

6. Таким образом поочередно производится включение следующих насосов пока не будут задействованы все рабочие насосы. Резервные насосы при этом не задействуются.

Включение резервных насосов производится в случае определения устройствами защиты неисправности насосов — это сигнал ошибки от преобразователя частоты.

Шкафы управления Sun.Max отличаются гибкостью настроек. Конструкция шкафов линейки унифицирована, перед отгрузкой шкафа производится его настройка и проверка ОТК. Пользователь может самостоятельно изменить заводские настройки, выбрав в меню новые значения. Возможен выбор:

— изменить уставку давления;

— число резервных насосов;

— период автоматического чередования резервных насосов;

— время плавного разгона и останова;

— задействовать ли энергосберегающий режим «сна»;

— другие параметры при необходимости.

Базовые условия поставки:

— поставляется шкаф управления

— поставляются дачики давления к каждому преобразователю частоты

— поставляется один комплект датчиков сухого хода

— поставляется кабель МКЭШ 2х0,75 экранированный для подключения датчиков давления и сухого хода (количество – суммарно к каждому датчику по 5 м, иное количество – по согласованию)

— шкаф управления перед отгрузкой проходит процедуру предварительной настройки, приемку ОТК— на двери шкафа присутствует шильд изделия внешний, шильд внутренний, схема электрическая

Схемы структурные Sun.Max

Схемы подключения Sun.Max

Укрупненный список работ для составления сметы на монтаж и наладку:

— смонтировать шкаф управления (настенное исполнение для шкафов малой мощности и напольное для шкафов большой мощности)

— подключить шкаф управления к контуру заземления помещения

— проложить кабель силовой от шкафа управления до клеммной коробки каждого электродвигателя насоса, подключить кабель с клеммам шкафа управления, подключить кабель к клеммам электродвигателя

— произвести приварку или установить накладным способом на напорный трубопровод резьбы ½ дюйма (количество резьб соответствует количеству насосов), в резьбы установить краны со сбросом воздуха, в краны установить комплектные датчики давления

— проложить кабель сигнальный экранированный от шкафа управления до каждого датчика давления, подключить кабель к клеммам шкафа управления, подключить кабель к датчику давления

— произвести приварку или установить накладным способом на подводящий трубопровод резьбы ½ дюйма (две резьбы для кондуктометрических датчиков сухого хода – стандарт, или одна резьба для реле давления — опция), в резьбы установить краны шаровые, в краны установить комплектные датчики кондуктометрические или реле давления (для реле давления применить кран со сбросом воздуха)

— проложить кабель сигнальный экранированный от шкафа управления до каждого датчика сухого хода, подключить кабель к клеммам шкафа управления, подключить кабель к датчикам сухого хода

— при необходимости применения внешней блокировки работы подключите внешний релейный контакт к клеммах блокировки работы («сухой контакт»), на момент отгрузки к данным клеммам установлена перемычка – разрешена автоматическая работа.

Дополнительные сведения по подключению шкафа управления:

Освободите НКУ от транспортной упаковки. На лицевой стороне под упаковкой расположены хрупкие элементы управления, не повредите их.

Проверьте комплектность поставки.

Перед монтажом убедитесь в наличии исправного контура заземления в помещении установки насосной станции.

Внимание! Перед подключением НКУ убедитесь, что из корпуса шкафа извлечены все предметы, положенные в него на время транспортировки (датчик, инструкции и прочее).   Проведите визуальный осмотр фиксации  приборов и проводов НКУ, обратите внимание на фиксацию приборов на DIN-рейках.

Произведите внешние подключения к станции в соответствии со схемой.

Внимание! Первоначально подключите НКУ к защитному проводнику контура заземления. Провод или шина заземления подключается к болту в правой нижней части шкафа.

Внимание! При наличии в НКУ ограничителя перенапряжения FV надежное заземление является обязательным условием работы ограничителя. При отсутствии заземления или значительной величине сопротивления заземляющего контура НКУ не будет защищено от импульсных перенапряжений.

Монтаж внешних проводников должен производиться таким образом, чтобы кабели силовые и кабели датчиков были разнесены. Не помещайте провода в одну трубу (один канал), ни параллельно, ни в жгуте.

Подключите вводной кабель питания непосредственно на верхние клеммы автоматического выключателя QF. Внутри шкафа кабель проложить по левой боковой стенке. К клемме N, расположенной по левую сторону автоматического выключателя QF обязательно подключите нулевой проводник.

Подключите сигнальные кабели и кабели датчиков.

Кабели должны заводиться в НКУ с нижней стороны. Способ заделки кабеля должен исключать проникание влаги в шкаф, насекомых и животных.

Внимание! На клеммах НКУ может присутствовать опасное напряжение.

Технические параметры и состав шкафов управления Sun.Max могут быть изменены производителем в процессе модернизации и развития серии. Кроме того, шкафы могут быть доукомплектованы опциональным оборудованием, расширяющим функциональные возможности:

• Панель управления на двери шкафа (сенсорная или кнопочная)
• Система доступа к облачной передаче данных (беспроводная диспетчеризация) на компьютер пользователя или смартфон
• Ограничитель импульсных перенапряжений на входе шкафа
• Автоматический обогрев шкафа
• По согласованию с Заказчиком могут быть применены иные опции.

Производятся согласно ГОСТ Р 51321.1-2007 (МЭК 60439-1:2004) «Устройства комплектные низковольтные распределения и управления. Часть 1. Устройства, испытанные полностью или частично. Общие технические требования и методы испытаний» и  ТУ 3432-001-99964944-2010, код по классификатору ОКПД2 – «27.12.31.000 — Панели и прочие комплекты электрической аппаратуры коммутации или защиты на напряжение не более 1 кВ».

Управление КНС – типовые и индивидуальные решения от компании ООО «БиоПласт

Для отведения ливневых, промышленных, бытовых канализационных стоков от объектов строительства, для снижения затрат на транспортировку сточных вод используются канализационные насосные станции. КНС применяются также для организации локальных систем водоотведения в загородных домах. 

Компания ООО «БиоПласт» разрабатывает ручные и автоматические системы управления КНС на основе собственного высокотехнологичного производства. Оборудование для управления КНС поставляется в комплекте с насосной станцией, оно полностью готово к монтажу. Станция управления КНС имеет следующие функциональные характеристики: 

• включение и выключение насосов;
• анализ состояния помп;
• мониторинг питания;
• аварийное отключение.

 Набор функций может быть расширен в соответствии с требованиями заказчиков. 

Шкаф управления насосами КНС – варианты наполнения и принцип работы

Шкаф управления КНС обеспечивает контроль работы, управление и защиту насосного оборудования. Дополнительные рабочие функции: формирование данных для передачи в диспетчерскую службу. 

В составе щита управления КНС в типовой конфигурации есть следующие устройства:

• информационная панель для визуального контроля;
• защитная и коммутационная аппаратура;
• микроконтроллер.

   На панели управления:

• отображаются параметры текущего состояния оборудования;
• есть аварийный индикатор;
• имеется индикатор внештатных ситуаций, информирующий о возникновении проблем во время эксплуатации.

В силовой части панели управления шкафа КНС предусматривается система плавной остановки и пуска, автоматическое подключение резервного питания, обогрев панели, вентиляция. 

Данное решение является традиционным вариантом исполнения. По требованию заказчика функциональное решение панели управления корректируется: могут быть добавлены либо убраны некоторые функции. 

Схема управления шкафов КНС может быть ручной или автоматической. В ручном варианте управление выполняется с лицевой панели, состояние датчиков уровня насосов игнорируется. Ручной режим управления используется, когда производятся пусконаладочные работы, либо в случае необходимости опорожнения резервуаров. 

Автоматический режим управления предполагает использование внешних сигналов, которые отражают уровень жидкости в резервуарах. Это датчики, поплавки, электроды. 

Исполнение щитов управления насосами КНС

Мы поставляем щиты КНС для установки как внутри, так и снаружи помещения. Особенности наружного размещения:

• монтаж на металлической опоре;
• установка на расстоянии не более 150 м от насосной станции.

При внутреннем монтаже поверхность, на которую инсталлируется шкаф управления КНС, должна быть защищена от влаги и не подвержена вибрации. 

Испытания КНС

Поставляемое нашей компанией оборудование полностью монтируется на собственных производственных мощностях. На объекте требуется произвести локальный монтаж и запуск. Перед поставкой потребителю мы практикуем испытание корпуса КНС на изгиб, сдавливание, скручивание и осуществляем полное тестирование системы управления КНС. Данные мероприятия гарантируют длительный срок службы системы управления насосной станцией, ее безаварийную эксплуатацию. 

КОНТЕЙНОВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ — НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход, обновленное 2-е изд.

КОНТУРА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Барри В. Коннорс

ЭЛЕМЕНТЫ НЕЙРОННЫХ ЦЕПЕЙ

Нейронные цепи обрабатывают сенсорную информацию, генерируют моторную отдачу и создают спонтанную активность

Нейрон никогда не работает в одиночку. Даже в самых примитивных нервных системах все нейроны участвуют в синаптически связанных сетях, называемых контурами , .У некоторых гидрозоа (маленькие медузы) основные нейроны не имеют специализации и являются многофункциональными. Они одновременно служат фотодетекторами, генераторами паттернов для ритмов плавания и мотонейронами. Группы этих клеток монотонно связаны между собой двусторонними электрическими синапсами в простые кольцевые структуры, и эти сети координируют ритмическое сокращение мышц животного во время плавания. Эта простая нейронная сеть также обладает гибкостью, чтобы управлять защитными изменениями в схемах плавания, когда тень проходит над животным.Таким образом, нейронные цепи имеют серьезные преимущества перед несвязанными нейронами.

У более сложных животных каждый нейрон в цепи может иметь очень специализированные свойства. Благодаря соединению различных специализированных нейронов даже простая нейронная цепь может выполнять удивительно сложные функции. Некоторые нервные цепи могут быть в первую очередь сенсорными (например, сетчатка) или моторными (например, брюшные рога спинного мозга). Многие схемы сочетают в себе функции обоих: одни нейроны предназначены для обеспечения и обработки сенсорного ввода , другие — для управления моторным выходом , а многие нейроны (возможно, большинство!) Выполняют и то, и другое.Нейронные цепи также могут генерировать свои собственные внутренние сигналы, без необходимости в каком-либо сенсорном или центральном входе для их активации. Мозг делает больше, чем просто рефлекторно реагирует на сенсорную информацию, что убедительно продемонстрирует моментальный самоанализ. Некоторые нейронные функции, такие как ходьба, бег, дыхание, жевание, разговор и игра на фортепиано, требуют точного времени с координацией ритмических временных паттернов на сотнях выходных сигналов. Эти базовые ритмы могут генерироваться нейронами и нейронными цепями, называемыми кардиостимуляторами , из-за их функций, подобных часам.Паттерны и ритмы, генерируемые схемой кардиостимуляции, почти всегда можно модулировать — останавливать, запускать или изменять — с помощью сенсорных или центральных проводящих путей. Нейронные цепи, которые производят ритмичный моторный выход, иногда называют центральными генераторами паттернов ; мы обсудим это в следующем разделе.

В этой главе представлены основные принципы работы нервных цепей в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих. Мы подробно описываем несколько примеров конкретных систем, чтобы осветить общие принципы, а также разнообразие нейронных решений сложных жизненных проблем.Тем не менее, эта тема огромна, и мы обязательно были избирательны и несколько произвольны в своей презентации.

Нервные системы имеют несколько уровней организации

Функция нервной системы — генерировать адаптивное поведение. Поскольку разные виды сталкиваются с уникальными проблемами, мы ожидаем, что мозг различается по своей организации и механизмам. Тем не менее определенные принципы применимы к большинству нервных систем. Полезно определить различные уровни организации.Мы можем проанализировать сложное поведение — чтение слов на этой странице — простым способом, со все более мелкими деталями, вплоть до уровня ионных каналов, рецепторов, мессенджеров и генов, которые их контролируют. На самом высоком уровне мы распознаем нейронные подсистемы и проводящие пути (, глава 10, ), которые в данном случае включают сенсорный ввод от сетчатки (см. , глава 13, ), ведущий к зрительной коре, центральным обрабатывающим областям, которые производят чувство визуальной информации и двигательные системы, координирующие движение глаз и головы.Многие из этих систем можно распознать в грубой анатомии мозга. Каждая конкретная область мозга широко взаимосвязана с другими областями, которые выполняют различные основные функции. Эти области, как правило, имеют обильные связи, которые отправляют информацию в обоих направлениях, по большинству сенсорных / центральных моторных путей. Преимущества такой сложности очевидны; например, при интерпретации визуальной информации может быть очень полезно одновременно анализировать звук и знать, куда указывают ваши глаза и как ориентировано ваше тело.(См. Примечание: Уровни организации нервной системы )

Системы мозга можно более глубоко понять, изучив их организацию на клеточном уровне. В локальной области мозга расположение нейронов и их синаптических связей называется локальной цепью . Локальная цепь обычно включает в себя набор входов, выходов и все взаимосвязанные нейроны, которые необходимы для функций локальной области мозга. Многие области мозга состоят из большого количества стереотипных локальных цепей, почти модульных по своей взаимозаменяемости, которые сами по себе взаимосвязаны.Внутри локальных цепей расположены более тонкие нейроны и синапсы, иногда называемые микросхемами , . Микросхемы могут повторяться множество раз в локальной цепи, и они определяют преобразования информации, которые происходят в небольших областях дендритов, и совокупность синапсов, воздействующих на них. При еще более высоком разрешении нейронные системы можно понять по свойствам их отдельных нейронов (см. Глава 12, ), синапсов, , мембран, молекул, (например, ).g., нейротрансмиттеры и нейромодуляторы) и ионы, а также генов , которые кодируют и контролируют молекулярную биологию системы.

Большинство локальных цепей состоит из трех элементов: входных аксонов, интернейронов и проекционных (выходных) нейронов

Одна из самых удивительных особенностей нервной системы — это широкий спектр различных локальных цепей, которые эволюционировали для различных поведенческих функций. Несмотря на это разнообразие, мы можем определить несколько общих компонентов локальных цепей, которые мы проиллюстрируем двумя примерами из очень разных частей ЦНС: вентральный рог спинного мозга и неокортекс головного мозга. Некоторые функции этих схем описаны в следующих разделах; здесь мы исследуем их клеточную анатомию.

Все локальные цепи имеют некоторую форму входа , который обычно представляет собой набор аксонов, которые берут начало в другом месте и заканчиваются синапсами внутри локальной цепи. Главный вход в спинной мозг ( Рис. 16-1 ) — это афферентные сенсорные аксоны в спинных корешках. Эти аксоны несут информацию от соматических сенсорных рецепторов в коже, соединительной ткани и мышцах (см. Глава 15, ).Однако локальные цепи спинного мозга также имеют много других источников ввода, включая нисходящий ввод от головного мозга и ввод от самого спинного мозга, как с контралатеральной стороны, так и с сегментов спинного мозга сверху и снизу. Вход в локальные цепи неокортекса ( Рис. 16-2 ) также легко идентифицируется; Ретрансляционные нейроны таламуса посылают аксоны в определенные слои коры, чтобы нести различную информацию об ощущениях, двигательных системах и внутреннем состоянии тела. Безусловно, самый многочисленный вход в локальные контуры неокортекса поступает из самого неокортекса — из соседних локальных контуров, отдаленных областей коры и контралатерального полушария. Эти две системы иллюстрируют основной принцип: локальные схемы принимают несколько типов входных сигналов.

Рисунок 16-1 Локальные контуры спинного мозга. Базовая локальная цепь в спинном мозге состоит из входов (например, сенсорных аксонов спинных корешков), интернейронов (возбуждающих и тормозных) и выходных нейронов (например, сенсорных аксонов спинных корешков).g., α мотонейроны, которые посылают свои аксоны через вентральные корешки).

Рисунок 16-2 Локальные контуры в неокортексе. Основная локальная цепь в неокортексе состоит из входов (например, афферентных аксонов из таламуса), возбуждающих и тормозных интернейронов и выходных нейронов (например, пирамидных клеток).

Выход обычно достигается с помощью подмножества клеток, известных как проекционных нейронов или основных нейронов , которые отправляют аксоны одной или нескольким целям. Наиболее очевидный спинальный выход исходит от α-мотонейронов, которые посылают свои аксоны через вентральные корешки для иннервации волокон скелетных мышц. Выходные аксоны из неокортекса поступают в основном из крупных пирамидных нейронов в слое V, которые иннервируют множество мишеней в стволе головного мозга, спинного мозга и других структурах, а также из нейронов в слое VI, которые возвращают свои синапсы обратно в клетки таламуса. . Однако, как и в случае с входом, большинство локальных цепей имеют несколько выходов. Таким образом, спинномозговые нейроны иннервируют другие области спинного и головного мозга, тогда как неокортикальные контуры обеспечивают большую часть своих связей с другими контурами неокортекса.

Действительно, редко встречается нейронная цепь, которая имеет только ячейки ввода и вывода. Локальная обработка достигается за счет дополнительных нейронов, чьи аксональные связи остаются в локальной цепи. Эти нейроны обычно называют интернейронами или внутренними нейронами . Интернейроны сильно различаются по структуре и функциям, и одна локальная цепь может иметь много разных типов. И спинной мозг, и неокортекс имеют возбуждающие и тормозящие интернейроны, интернейроны, которые образуют очень специфические или широко расходящиеся связи, и интернейроны, которые либо получают прямой контакт от входных аксонов, либо обрабатывают информацию только от других интернейронов.Во многих частях мозга интернейронов намного больше, чем выходных нейронов. Возьмем крайний пример: мозжечок имеет ~ 10 90 10 9 11 90 110 гранулярных клеток — тип возбуждающего интернейрона — что больше, чем общее количество всех других типов нейронов во всем мозге!

Можно упомянуть многочисленные вариации «принципов» локальных цепей, описанных здесь. Например, проекционная клетка может обладать некоторыми характеристиками интернейрона, например, когда ветвь ее выходного аксона остается в локальной цепи и устанавливает синаптические связи.Это разветвление характерно для проекционных клеток как неокортекса (пирамидные клетки), так и спинного мозга (α-мотонейроны). С другой стороны, у некоторых интернейронов может полностью отсутствовать аксон, и вместо этого они создают свои локальные синаптические связи через очень короткие нейриты или даже дендриты. В некоторых редких случаях источник входа в локальную цепь может быть не чисто синаптическим, а химическим (как в случае CO ₂ -чувствительных нейронов в мозговом веществе; см. Глава 32 ) или физическим (как в случае термочувствительных нейронов. в гипоталамусе; см. Chapter 59 ).Хотя основные нейроны в общей локальной цепи соединены в серии ( рис. 16-1 и 16-2 ), локальные цепи, часто в большом количестве, работают в параллельных друг с другом. Более того, эти схемы обычно демонстрируют огромное количество перекрестных помех ; Информация из каждого канала совместно используется, и каждый канал постоянно влияет на своих соседей. В самом деле, одна из вещей, которая делает анализ локальных нейронных цепей таким исключительно сложным, заключается в том, что они работают в высокоинтерактивных, одновременно взаимозависимых и обширных сетях.

Простые стереотипные реакции: СПИНАЛЬНЫЕ РЕФЛЕКСНЫЕ КОНТУРА

Пассивное растяжение скелетной мышцы вызывает рефлекторное сокращение этой же мышцы и расслабление мышц-антагонистов

Рефлексы являются одними из самых основных нейронных функций и включают некоторые из простейших нейронных цепей. Моторный рефлекс — это быстрый стереотипный моторный ответ на определенный сенсорный стимул. Хотя существование рефлексов было признано давно, именно сэр Чарльз Шеррингтон, начиная с 1890-х годов, первым определил анатомические и физиологические основы некоторых простых спинномозговых рефлексов.Наблюдения Шеррингтона за рефлексами и их синхронизацией были настолько тщательными, что они предложили ему неопровержимые доказательства существования синапсов — термин, который он придумал. (См. Примечание: Сэр Чарльз Скотт Шеррингтон )

Рефлексы — существенные, хотя и рудиментарные элементы поведения. Из-за их относительной простоты более чем столетние исследования многое узнали об их биологической основе. Однако рефлексы также важны для понимания более сложных форм поведения.Сложное поведение иногда может быть построено из последовательности простых рефлексивных реакций. Кроме того, нейронные цепи, которые генерируют рефлексы, почти всегда опосредуют или участвуют в гораздо более сложных формах поведения. Здесь мы исследуем относительно хорошо изученный пример рефлекторно-опосредующей схемы.

ЦНС приказывает телу двигаться, активируя двигательные нейроны, которые возбуждают скелетные мышцы (Шеррингтон назвал двигательные нейроны последним общим путем). Моторные нейроны получают синаптический вход из многих источников в головном и спинном мозге, и выходной сигнал большого количества моторных нейронов должен быть тесно скоординирован для достижения даже несложных действий, таких как ходьба.Однако в некоторых случаях моторные нейроны могут напрямую управляться простым сенсорным стимулом — растяжением мышц — с минимальным вмешательством нервных механизмов между сенсорной клеткой и моторным нейроном: одним синапсом. Чтобы понять этот простейший из рефлексов, рефлекс растяжения или миотатический рефлекс , сначала требуется некоторое знание анатомии.

Каждый мотонейрон со своей сомой в спинном мозге или стволе мозга управляет группой клеток скелетных мышц; одиночный моторный нейрон и мышечные клетки, на которых он синапсируется, вместе называются моторной единицей (см. , главу 9, ).Каждая мышечная клетка принадлежит только одной двигательной единице. Размер двигательных единиц сильно различается и зависит от функции мышц. В маленьких мышцах, которые генерируют точно контролируемые движения, таких как экстраокулярные мышцы глаза, двигательные единицы, как правило, маленькие и могут содержать всего несколько мышечных волокон. Крупные мышцы, которые генерируют сильные силы, такие как икроножная мышца ноги, как правило, имеют большие двигательные единицы с несколькими тысячами мышечных волокон. Существует два типа мотонейронов (см. , таблица 12-1, ): α мотонейроны иннервируют основные генерирующие силу мышечные волокна (экстрафузальные волокна), тогда как мотонейроны γ иннервируют только волокна мышечных веретен. .Группа всех мотонейронов, иннервирующих одну мышцу, называется пулом моторных нейронов (см. , главу 9, ).

Когда скелетная мышца резко растягивается, часто происходит быстрое рефлекторное сокращение этой же мышцы. Сокращение увеличивает мышечное напряжение и препятствует растяжению. Этот рефлекс растяжения особенно силен в физиологических мышцах-разгибателях, которые сопротивляются силе тяжести, и его иногда называют миотатическим рефлексом, потому что он специфичен для той же мышцы, которая растягивается.Самая известная версия — это коленный рефлекс, который вызывается легким постукиванием по сухожилию надколенника. Удар отклоняет сухожилие, которое затем натягивает и ненадолго растягивает четырехглавую мышцу бедра. Быстро следует рефлекторное сокращение четырехглавой мышцы ( Рис. 16-3 ). Рефлексы растяжения также легко проявляются в двуглавой мышце руки и мышцах, закрывающих челюсть. Шеррингтон показал, что рефлекс растяжения зависит от нервной системы и требует сенсорной обратной связи от мышцы. Например, перерезание спинных (сенсорных) корешков до поясничного отдела спинного мозга устраняет рефлекс растяжения в четырехглавой мышце. Основная цепь рефлекса растяжения начинается с первичных сенсорных аксонов от мышечных веретен (см. Глава 15 ) в самой мышце. Увеличение длины мышцы стимулирует афференты веретена, особенно аксоны большой группы Ia от первичных сенсорных окончаний. В спинном мозге эти сенсорные аксоны группы Ia оканчиваются моносинаптически на α мотонейронах, которые их иннервируют (т.е.е., одноименная) мышца, из которой произошли аксоны группы Ia. Таким образом, растяжение мышцы вызывает быстрое возбуждение той же мышцы с помощью обратной связи через минимально возможную цепь: один сенсорный нейрон, один синапс и один двигательный нейрон.

Рисунок 16-3 Коленный рефлекс (миотатический) рефлекс. Постукивание по сухожилию надколенника ударным молотком вызывает рефлекторный толчок в коленном суставе, вызванный сокращением четырехглавой мышцы: рефлекс растяжения . Растяжение сухожилия тянет мышечное веретено, возбуждая первичные сенсорные афференты, которые передают информацию через аксоны группы Ia.Эти аксоны образуют моносинаптические связи с α мотонейронами, которые иннервируют четырехглавую мышцу, что приводит к сокращению этой мышцы. Аксоны Ia также возбуждают тормозящие интернейроны, которые реципрокно иннервируют мотонейроны мышцы-антагониста четырехглавой мышцы (сгибателя), что приводит к расслаблению полусухожильной мышцы. Таким образом, рефлекторное расслабление мышцы-антагониста носит полисинаптический характер.

Моносинаптические связи составляют большую часть быстрого компонента рефлекса растяжения, но это только начало истории.В то же время, когда растянутая мышца стимулируется к сокращению, параллельные цепи подавляют α-мотонейроны ее антагонистических мышц (то есть тех мышц, которые перемещают сустав в противоположном направлении). Таким образом, поскольку рефлекс коленного рефлекса вызывает сокращение четырехглавой мышцы, он одновременно вызывает расслабление ее антагонистов, включая полусухожильную мышцу ( Рис. 16-3 ). Для достижения ингибирования ветви сенсорных аксонов группы Ia возбуждают определенные интернейроны, которые ингибируют α мотонейронов антагонистов.Эта реципрокная иннервация увеличивает эффективность рефлекса растяжения за счет минимизации антагонистических сил мышц-антагонистов.

Сила, приложенная к органу сухожилия Гольджи во время активного сокращения мышцы, вызывает расслабление той же мышцы и сокращение мышц-антагонистов

Скелетная мышца содержит еще один сенсорный датчик в дополнение к рецептору растяжения: сухожильный орган Гольджи (см. Глава 15 ).Органы сухожилий выровнены последовательно с мышцами; они чрезвычайно чувствительны к напряжению внутри сухожилия и, таким образом, реагируют на силу, создаваемую мышцей, а не на длину мышцы. Органы сухожилий могут реагировать на пассивное растяжение мышц, но особенно хорошо они стимулируются во время активных сокращений мышцы. Сенсорные аксоны группы Ib сухожильных органов возбуждают как возбуждающие, так и тормозные интернейроны в спинном мозге ( Fig. 16-4 ). Однако в большинстве случаев эта схема интернейрона подавляет мышцу, в которой увеличилось напряжение, а возбуждает антагонистическую мышцу; поэтому активность в органах сухожилий обычно дает эффекты, почти противоположные рефлексу растяжения.При других обстоятельствах, особенно при быстрых движениях, сенсорная информация от органов сухожилий Гольджи фактически возбуждает двигательные нейроны, активирующие ту же мышцу. В общем, рефлексы, опосредованные органами сухожилия Гольджи, служат для управления силой в мышцах и стабильности конкретных суставов.

Рисунок 16-4 Рефлекс сухожильного органа Гольджи. Активное сокращение четырехглавой мышцы вызывает рефлекторное расслабление этой мышцы и сокращение антагонистической полусухожильной мышцы: обратный митотический рефлекс .Сокращение мышцы тянет за сухожилие, которое сжимает и возбуждает сенсорные окончания органа сухожилия Гольджи, которые передают свою информацию через аксоны группы Ib. Эти аксоны синапсы на тормозных и возбуждающих интернейронах спинного мозга. Тормозящие интернейроны иннервируют α мотонейроны четырехглавой мышцы, расслабляя эту мышцу. Возбуждающие интернейроны иннервируют α мотонейроны антагонистической полусухожильной мышцы, сокращая ее. Таким образом, обе конечности рефлекса полисинаптические.

Вредные раздражители могут вызывать сложные рефлексивные движения

Ощущения кожи и соединительной ткани также могут вызывать сильные спинномозговые рефлексы. Представьте, что вы идете по пляжу и наступаете на острый кусок ракушки ( Рис. 16-5 ). Ваш ответ быстр и скоординирован и не требует вдумчивого размышления: вы быстро отводите раненую ступню, активируя сгибатели ног и подавляя разгибатели. Чтобы не упасть, вы также разгибаете противоположную ногу, активизируя ее разгибатели и подавляя сгибатели.Этот ответ является примером сгибательного рефлекса . Первоначальный стимул для рефлекса исходил от быстрых болевых афферентных нейронов в коже, в первую очередь аксонов группы Aδ.

Рисунок 16-5 Рефлекс сгибателя. Болезненный раздражитель правой стопы вызывает рефлексивное сгибание правого колена и разгибание левого колена: рефлекс сгибателя . Вредный стимул активирует ноцицепторные афференты, которые передают информацию через аксоны группы Aδ.Эти аксоны синапсы на тормозных и возбуждающих интернейронах. Тормозящие интернейроны, которые проецируются на правую сторону и спинного мозга, иннервируют α-мотонейроны четырехглавой мышцы и расслабляют эту мышцу. Возбуждающие интернейроны, которые проецируются на правую сторону и спинного мозга, иннервируют α мотонейроны к антагонистической полусухожильной мышце и сокращают ее. Чистый эффект — скоординированное сгибание и правого колена. Точно так же тормозящие интернейроны, которые проецируются на левую сторону спинного мозга, иннервируют α мотонейроны к левой полусухожильной мышце и расслабляют эту мышцу.Возбуждающие интернейроны, которые проецируются на левую сторону и спинного мозга, иннервируют α мотонейроны левой четырехглавой мышцы и сокращают ее. Чистый эффект — скоординированное разгибание левого колена.

Этот двусторонний рефлекторный ответ сгибателей координируется наборами тормозных и возбуждающих интернейронов в сером веществе спинного мозга. Обратите внимание, что эта координация требует подключения не только на стороне пуповины, ипсилатеральной относительно раненой стороны, но также и на противоположной стороне.То есть, убирая больную ногу, вы также должны вытянуть противоположную ногу, чтобы выдержать вес своего тела. Сгибательные рефлексы могут быть активированы большинством различных сенсорных афферентов, обнаруживающих вредные раздражители. Моторная продукция широко распространяется вверх и вниз по спинному мозгу, поскольку она должна управлять такой большой частью мускулатуры тела, чтобы обеспечить эффективную реакцию. Примечательной особенностью сгибательных рефлексов является их специфика. Например, прикосновение к горячей поверхности вызывает рефлекторное отдергивание руки в направлении, противоположном стороне стимула, а сила рефлекса связана с интенсивностью стимула.В отличие от простых рефлексов растяжения, рефлексы сгибателей координируют движение целых конечностей и даже пар конечностей. Такая координация требует точной и широкой проводки межнейронов спинного мозга.

Спинальные рефлексы сильно зависят от центров управления в головном мозге

Аксоны спускаются из многочисленных центров в стволе мозга и коры головного мозга и заканчиваются в основном на спинномозговых интернейронах с некоторым прямым входом в мотонейроны. Этот нисходящий контроль важен для всех сознательных (и в большинстве случаев бессознательных) командования движением — тема, выходящая за рамки этой главы.Менее очевидно то, что нисходящие пути могут изменять силу рефлексов. Например, чтобы усилить рефлексы растяжения у тревожного пациента, невролог иногда просит его выполнить маневр Jendrassik . Пациент складывает руки вместе и тянет; пока пациент отвлекается на эту задачу, экзаменатор проверяет рефлексы растяжения ноги. Другой пример модуляции рефлекса растяжения мозгом — ловля падающего мяча. Если бы мяч неожиданно упал с неба и ударил вас по вытянутой руке, сила, приложенная к вашей руке, вызовет быстрый рефлекс растяжения — сокращение в растянутых мышцах и взаимное торможение в мышцах-антагонистах .В результате ваша рука подбросит мяч обратно в воздух. Однако, если вы, , ожидаете, что поймает падающий мяч, в течение короткого периода времени примерно во время удара (около ± 60 мс) обе ваши растянутые мышцы и , мышцы-антагонисты, сокращаются! Этот маневр укрепляет вашу руку, когда вам нужно сжать мяч, чтобы не уронить его. Рефлексы растяжения ноги также сильно меняются во время каждого шага при ходьбе, что облегчает движение ног.

Как и рефлексы растяжения, на сгибательные рефлексы также могут сильно влиять нисходящие пути.С умственным усилием можно переносить болезненные раздражители и подавлять рефлексы отмены. С другой стороны, ожидание болезненного стимула может усилить рефлекс отмены, когда стимул действительно поступает. Большая часть влияния мозга на спинномозговые цепи достигается за счет управления множеством спинномозговых интернейронов.

Спинальные рефлексы часто изучаются изолированно друг от друга, и учебники часто описывают их именно так. Однако в реальных условиях многие рефлекторные системы работают одновременно, и моторная отдача спинного мозга зависит от взаимодействий между ними, а также от состояния управляющих воздействий, исходящих из головного мозга.Сейчас хорошо известно, что рефлексы не просто корректируют внешние возмущения тела; Кроме того, они играют ключевую роль в контроле всех движений.

Нейроны, участвующие в рефлексах, — это те же нейроны, которые генерируют другое поведение. Подумайте еще раз о реакции сгибателей на острый панцирь: уколотая ступня отведена, а противоположная нога разогнута. А теперь представьте, что краб ущипнул противоположную ногу — вы отвечаете противоположной схемой отхода и разгибания. Повторите это несколько раз, щипая вас крабами вправо и влево, и вы получите базовый шаблон, необходимый для ходьбы! В самом деле, ритмические двигательные паттерны используют компоненты тех же спинальных рефлекторных цепей, как обсуждается далее.

РИТМИЧЕСКАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ: ГЕНЕРАТОРЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ УЗОРОВ

Генераторы центральных паттернов в спинном мозге могут создавать сложную двигательную программу даже без сенсорной обратной связи

Общей особенностью управления моторикой является моторная программа , набор структурированных мышечных команд, которые определяются нервной системой до начала движения и которые могут быть отправлены в мышцы с соответствующим временем, чтобы возникла последовательность движений. без сенсорной обратной связи.Лучшим доказательством существования моторных программ является то, что головной или спинной мозг может управлять разнообразными произвольными и автоматическими движениями, такими как ходьба и дыхание (см. Глава 32, ), даже при полном отсутствии сенсорной обратной связи с периферии. . Существование моторных программ, конечно, не означает, что сенсорная информация не важна; напротив, двигательное поведение без сенсорной обратной связи всегда отличается от поведения с нормальной обратной связью. Нейронные цепи, отвечающие за различные двигательные программы, были определены у многих видов.Хотя детали бесконечно меняются, некоторые общие принципы проявляются даже при сравнении позвоночных и беспозвоночных. Здесь мы сосредоточимся на центральных генераторах паттернов , хорошо изученных схемах, которые лежат в основе многих ритмических двигательных активностей, которые имеют центральное значение для поведения животных.

Ритмичное поведение включает ходьбу, бег, плавание, дыхание, жевание, определенные движения глаз, дрожь и даже царапины. Генераторы центральных паттернов, управляющие каждым из этих видов деятельности, обладают некоторыми основными свойствами.В их основе лежит набор циклических согласованных сигналов времени, которые генерируются кластером взаимосвязанных нейронов. Эти базовые сигналы используются для управления несколькими сотнями мышц, каждая из которых точно сокращается или расслабляется во время определенной фазы цикла; например, при каждом шаге при ходьбе колено сначала нужно сгибать, а затем разгибать. Рис. 16-6A показывает, как мышцы-разгибатели и сгибатели левой задней конечности кошки ритмично сокращаются — и не в фазе друг с другом — во время ходьбы животного.Ритмы также должны быть согласованы с другими ритмами; для того, чтобы люди могли ходить, одна нога должна двигаться вперед, а другая — назад, а затем наоборот, а руки должны качаться синхронно с ногами, но в противоположной фазе. У четвероногих животных ритмы еще более сложны и должны уметь адаптироваться к изменениям походки ( Рис. 16-6B ). Для достижения координации между различными конечностями, наборы центральных генераторов паттернов должны быть соединены между собой. Двигательные паттерны также должны обладать большой гибкостью, чтобы их можно было изменить в любой момент — примите во внимание корректировки, необходимые, когда одна нога сталкивается с препятствием во время ходьбы, или изменение двигательных паттернов, необходимых для перехода от ходьбы к рыси, бегу или прыжку. .Наконец, должны быть доступны надежные методы включения и выключения шаблонов.

Рисунок 16-6 Ритмические паттерны во время передвижения. A , Экспериментальные записи представляют собой электромиограммы — внеклеточные записи электрической активности мышц — разгибателей и сгибателей левой задней конечности шагающей кошки. Розовые полоски указывают на то, что ступня поднята; фиолетовые полоски указывают на то, что ступня стоит на месте. B , Ходьба , рысь, темп и галоп не только представляют разные модели и частоты посадки и подъема для одной ноги, но также и разные модели координации между ногами.LF, передний левый; LH, задняя левая; РФ, передний правый; Правая задняя. (Данные Pearson K: Контроль ходьбы. Sci Am 1976; 2: 72-86.)

Травма двигательной системы

Системы управления моторикой в ​​силу своей анатомии подвержены повреждениям в результате травм или болезней. Природа двигательного дефицита пациента часто позволяет неврологу с большой точностью диагностировать место повреждения нервной системы. Когда происходит повреждение нижних частей двигательной системы, таких как двигательные нейроны или их аксоны, дефицит может быть очень локализованным.Если двигательный нерв мышцы поврежден, в этой мышце может развиться парез (слабость) или полный паралич (потеря двигательной функции). Когда моторные аксоны не могут запускать сокращения, рефлексы не могут быть ( areflexia ). Нормальные мышцы слегка сокращены даже в состоянии покоя — у них около тонуса . Если их двигательные нервы перерезаны, мышцы становятся вялыми ( atonia ) и в конечном итоге развиваются глубокая атрофия (потеря мышечной массы) из-за отсутствия трофических влияний со стороны нервов.

Моторные нейроны обычно подвергаются сильному возбуждающему влиянию со стороны верхних отделов двигательной системы, включая области спинного мозга, ствола головного мозга и коры головного мозга. Например, когда верхние отделы двигательной системы повреждены в результате инсульта, травмы или демиелинизирующего заболевания, признаки и симптомы заметно отличаются от тех, которые вызваны повреждением нижних отделов. Полная перерезка спинного мозга приводит к глубокому параличу ниже уровня поражения. Это называется параплегией, , когда выборочно поражаются только обе ноги, гемиплегией, , когда поражена одна сторона тела, и параплегией, , когда поражаются ноги, туловище и руки.В течение нескольких дней после острой травмы также наблюдается арефлексия и снижение мышечного тонуса ( гипотония ), состояние, называемое , спинномозговой шок . Мышцы вялые и не могут контролироваться головным мозгом или остальными контурами спинного мозга. Спинальный шок носит временный характер; через несколько дней или месяцев она сменяется повышенным мышечным тонусом (, гипертонус, ) и повышенными рефлексами растяжения ( гиперрефлексия, ) с соответствующими признаками — эта комбинация называется спастичность .Механизмы спастичности в значительной степени неизвестны, хотя гипертония является следствием тонически сверхактивной схемы рефлекса растяжения, управляемой спинномозговыми нейронами, которые стали хронически гипервозбудимыми.

Центральные генераторы паттернов для некоторых ритмических функций, таких как дыхание, находятся в стволе мозга (см. , Глава 32, ). Удивительно, но те, кто отвечает за передвижение, находятся в самом спинном мозге. Даже если спинной мозг перерезан так, что поясничные сегменты изолированы от всех высших центров, кошки на беговой дорожке могут генерировать хорошо скоординированные шаговые движения.Кроме того, стимуляция сенсорных афферентов или нисходящих трактов может побудить генераторы паттернов позвоночника у четвероногих животных быстро переключаться с ходьбы на рысь и на галоп, изменяя не только частоту двигательных команд, но также их паттерн и координацию. Во время ходьбы, рыси и шага задние лапы чередуют своих движений, но во время галопа они одновременно сгибаются и разгибаются (сравните схему ног на рис.16-6Б ). Грилнер и его коллеги показали, что каждая конечность имеет по крайней мере один центральный генератор паттернов. Если одна нога не может шагать, другая продолжает нормально шагать. В большинстве случаев различные генераторы паттернов позвоночника связаны друг с другом, хотя характер связи должен измениться, чтобы объяснить, например, переключение от паттернов рыси к паттернам галопирования.

Клетки-кардиостимуляторы и синаптические соединения способствуют генерации центрального паттерна

Как нейронные цепи генерируют ритмические паттерны активности? Однозначного ответа нет, и разные схемы используют разные механизмы.Простейшие генераторы паттернов представляют собой одиночные нейроны, мембранные свойства которых наделяют их свойствами водителя ритма, аналогичными свойствам клеток сердечной мышцы (см. , глава 21, ) и гладкомышечных клеток (см. , глава 9, ). Даже будучи экспериментально изолированными от других нейронов, нейроны-водителя ритма могут генерировать ритмическую активность, полагаясь только на свою внутреннюю проводимость мембран. Легко представить, как нейроны внутреннего водителя ритма могут действовать как основная ритмическая движущая сила для наборов моторных нейронов, которые, в свою очередь, управляют циклическим поведением.Однако у позвоночных, хотя нейроны водителя ритма могут вносить вклад в некоторые центральные генераторы паттернов, они, по-видимому, не являются единоличными ответственными за генерацию ритмов. Вместо этого они встроены во взаимосвязанные цепи, и именно комбинация внутренних свойств водителя ритма и синаптических взаимосвязей порождает ритмы.

Нейронные цепи без нейронов кардиостимулятора также могут генерировать ритмический сигнал. В 1911 году Грэм Браун предложил схему генерации паттернов для передвижения.Суть модели полуцентра Брауна — это набор возбуждающих и тормозящих интернейронов, которые взаимно подавляют друг друга (, рис. 16-7, ). Полуцентры — это две половины контура, каждая из которых управляет одной из пары мышц-антагонистов. Чтобы схема работала, к возбуждающим интернейронам должен быть приложен тонический драйв; этот драйв может исходить от аксонов, возникающих вне цепи, или от внутренней возбудимости самих нейронов. Более того, некоторый встроенный механизм должен ограничивать продолжительность ингибирующей активности, чтобы возбудимость могла циклически переключаться с одного полуцентра на другой.Обратите внимание, что обратная связь от мышц не нужна, чтобы ритмы продолжались бесконечно. Фактически, исследования более чем 50 двигательных цепей позвоночных и беспозвоночных подтвердили, что генерация ритма может продолжаться в отсутствие сенсорной информации.

Рисунок 16-7 Модель полуцентра для генерации чередующихся ритмов в двигательных нейронах сгибателей и разгибателей. Стимуляция верхнего возбуждающего интернейрона имеет два эффекта. Сначала стимулированный возбуждающий интернейрон возбуждает двигательный нейрон к мышце-сгибателю.Во-вторых, стимулированный возбуждающий интернейрон возбуждает тормозной интернейрон, который тормозит нижний путь. Стимуляция нижнего возбуждающего интернейрона имеет противоположный эффект. Таким образом, когда один мотонейрон активен, противоположный тормозится.

Центральные генераторы паттернов в спинном мозге используют сенсорную обратную связь, взаимосвязь между сегментами позвоночника и взаимодействие с центрами управления стволом головного мозга

Модель с полуцентром может производить ритмичную, чередующуюся нервную активность, но она явно слишком упрощена, чтобы учесть большинство особенностей генерации локомоторных паттернов.Анализ генераторов паттернов позвоночных — непростая задача, усложняемая сложностью схем и поведения, которые они контролируют. В одном из самых подробных исследований Грилнер и его коллеги изучили простую модель контуров передвижения позвоночных: спинной мозг морской миноги. Миноги — одни из самых простых рыб, и они плавают волнообразными движениями своего тела, используя точно скоординированные волны сокращений мышц тела. В каждом сегменте позвоночника поочередно происходит мышечная активность: одна сторона сокращается, а другая расслабляется.Как и у млекопитающих, ритмический паттерн генерируется в спинном мозге, а нейроны в стволе мозга контролируют инициирование и скорость паттернов. Базовая схема формирования рисунка для спинного мозга миноги повторяется в каждом из 100 или около того сегментов позвоночника животного.

Схема формирования рисунка миноги улучшает модель полуцентра по трем параметрам. Первый — сенсорная обратная связь . У миноги есть два типа нейронов рецептора растяжения на латеральном крае самого спинного мозга.Эти нейроны ощущают растяжение пуповины и тела, которое происходит, когда животное сгибается во время плавания. Один тип рецепторов растяжения возбуждает интернейроны генератора паттернов на той же стороне и способствует сокращению, тогда как другой тип подавляет генератор паттернов на противоположной стороне и подавляет сокращение. Поскольку растяжение происходит на той стороне спинного мозга, которая в данный момент расслаблена, действие обоих рецепторов растяжения заключается в прекращении активности на сокращенной стороне тела и инициировании сокращения на расслабленной стороне.

Второе усовершенствование схемы миноги по сравнению с моделью с полуцентром — это соединение сегментов позвоночника , которое обеспечивает плавное продвижение сокращений по длине тела, так что плавание может быть эффективным. В частности, каждый сегмент должен давать команду своим мышцам сокращаться немного позже, чем один перед ним, с задержкой ~ 1% от полного цикла активности для нормального плавания вперед. При некоторых обстоятельствах животное может также изменить последовательность межсегментной координации, чтобы позволить ему плыть назад!

Третье усовершенствование по сравнению с моделью полуцентра — это реципрокная связь между генераторами позвоночника миноги и центрами управления в стволе мозга.Мало того, что ствол мозга использует многочисленные пути и передатчики для модуляции генераторов, но и спинномозговые генераторы также информируют ствол мозга о своей деятельности.

Особенности, описанные для плавающих миног, актуальны для выгуливающих кошек и людей. Все используют генераторы паттернов позвоночника для создания ритмов. Все используют сенсорную обратную связь для модуляции локомоторных ритмов (у млекопитающих обратная связь от мышечных, суставных и кожных рецепторов имеет первостепенное значение). Все они координируют генераторы паттернов позвоночника по сегментам и поддерживают взаимную связь между генераторами позвоночника и центрами управления стволом мозга.

ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ: СЕНСОРНАЯ И ДВИГАТЕЛЬНАЯ КАРТА В МОЗГЕ

Мы уже видели, что спинной мозг может получать сенсорную информацию, интегрировать ее и производить моторную продукцию, которая полностью независима от мозга. Мозг также получает эту сенсорную информацию и использует ее для управления двигательной активностью спинномозговых рефлексов и генераторов центральных паттернов. Как мозг организует эти сенсорные входные и моторные сигналы? Во многих случаях он организует эти функции пространственно с помощью карт.

В повседневной жизни мы используем карты для обозначения пространственных местоположений. Вы можете использовать бесконечное количество способов построения карты, в зависимости от того, какие особенности области вы хотите выделить, и какое преобразование вы делаете, когда снимаете измерения с источника (отображаемого объекта) и помещаете их в цель (карта ). Карты Земли могут подчеркивать топографию, систему дорог, политические границы, распределение температуры воздуха и направления ветра, плотность населения или растительность.Карта — это модель части мира, причем очень ограниченная. Мозг также строит карты, большинство из которых представляют избранные аспекты нашей сенсорной информации об окружающей среде или двигательных системах, управляющих нашим телом. Эти карты могут быть пространственными или могут выражать непространственные качества различных сенсорных модальностей (например, запаха).

Нервная система содержит карты сенсорной и моторной информации

Почти все сенсорные рецепторы расположены на плоских листах.В некоторых случаях эти рецепторные листы представляют собой простые пространственные карты сенсорной среды, которые они кодируют. Например, соматические сенсорные рецепторы кожи буквально формируют карту поверхности тела. Точно так же крошечная версия визуальной сцены проецируется на мозаику фоторецепторов сетчатки. Топографии других листов сенсорных рецепторов представляют качества, отличные от пространственных характеристик сенсорных стимулов. Например, положение волосковой клетки вдоль базилярной мембраны в улитке определяет диапазон звуковых частот, на которые она будет реагировать.Таким образом, лист волосковых клеток представляет собой частотную карту звука, а не карту расположения звуков в пространстве. Обонятельные и вкусовые рецепторы также не кодируют положение раздражителя; вместо этого, поскольку рецепторная специфичность варьируется топографически, рецепторные листы могут представлять собой химических карт типов стимулов. Самым интересным в картах сенсорных рецепторов является то, что они часто проецируются на множество различных областей ЦНС. Фактически, каждую сенсорную поверхность можно многократно отображать и повторно отображать в мозгу, причем характеристики каждой карты уникальны.В некоторых случаях мозг строит карты свойств стимула, даже если эти функции не отображаются на уровне самих рецепторов. Звуковая локализация — хороший пример этого свойства (см. Следующий раздел). Некоторые нейронные карты могут также сочетать в себе функции других нейронных карт, например, накладывать визуальную информацию на слуховую.

Кора головного мозга имеет несколько визуотопических карт

Некоторые из лучших примеров карт мозга — это карты полей зрения. На рис. 16-8A показан основной анатомический путь, идущий от сетчатки к латеральному коленчатому ядру таламуса и далее к первичной зрительной коре (область V1). Обратите внимание, что область V1 фактически отображает зрительный таламус, который, в свою очередь, отображает сетчатку, первую зрительную карту мозга. Таким образом, карту V1 иногда называют ретинотопической картой . Рисунок 16-8B показывает, как поля зрения отображаются на кортикальную область V1. Первое, на что следует обратить внимание, это то, что левая, половина поля зрения представлена ​​на правой коре головного мозга, а верхняя половина поля зрения представлена ​​на нижних частях коры.Эта ориентация строго определяется анатомией системы. Например, все аксоны сетчатки от левых большей части обоих глаз (которые стимулируются светом от правого зрительного полуполя и ) проецируются на левую и половину мозга. Сравните красный и синий пути на Рис. 16-8A . Следовательно, во время развития каждый аксон должен безошибочно решить, какую сторону мозга иннервировать, когда он достигнет перекреста зрительных нервов!

Рисунок 16-8 Визуальные карты. A , Правые стороны обеих сетчаток (которые воспринимают левое зрительное полушарие) проецируются на левое латеральное коленчатое тело, которое, в свою очередь, проецируется на левую первичную зрительную кору (область V1). B , Верхние части полей зрения проецируются на нижние части контралатеральной зрительной коры и наоборот. Хотя ямка представляет собой лишь небольшую часть поля зрения, ее представление значительно увеличено в первичной зрительной коре, отражая большое количество ганглиозных клеток сетчатки, которые посвящены ямке.LGN, латеральное коленчатое ядро.

Второе, на что следует обратить внимание, это то, что масштабирование полей зрения на зрительную кору — часто называемое коэффициентом увеличения — не является постоянным. В частности, центральная область полей зрения — ямка — значительно увеличена на кортикальной поверхности. Важность поведения в конечном итоге определяет отображение в мозге. Приматам требуется зрение особенно высокого разрешения в центре взгляда; фоторецепторы и ганглиозные клетки, таким образом, максимально плотно упакованы в центральную область сетчатки (см. Глава 15 ).Около половины первичной зрительной коры посвящено входу от относительно небольшой ямки и области сетчатки, непосредственно окружающей ее.

Понимание визуальной сцены требует от нас одновременного анализа многих ее характеристик. Объект может иметь форму, цвет, движение, местоположение и контекст, и мозг обычно может организовать эти функции, чтобы представить цельную интерпретацию или изображение. Детали этого процесса только сейчас прорабатываются, но похоже, что задача решается с помощью многочисленных визуальных областей в коре головного мозга.Исследования коры головного мозга обезьяны с помощью различных электрофизиологических и анатомических методов выявили более 25 областей, большинство из которых находятся в непосредственной близости от области V1, которые в основном визуально функционируют. По последним оценкам, люди тратят почти половину своего неокортекса в первую очередь на обработку зрительной информации. Некоторые элементы визуальной сцены, такие как движение, форма и цвет, обрабатываются параллельно и, в некоторой степени, на отдельных этапах обработки. Нейронные механизмы, с помощью которых эти отдельные особенности каким-то образом объединяются в одно изображение или концепцию объекта, остаются неизвестными, но они зависят от сильных и взаимных взаимосвязей между визуальными картами в различных областях мозга.

Очевидно, простая топография сенсорной карты выглядит намного более сложной и прерывистой, если ее изучить подробно. Многие области коры можно описать как карты на картах. Такое расположение особенно бросается в глаза в зрительной системе. Например, в пределах области V1 обезьян и людей Старого Света визуотопические карты двух глаз остаются разделенными. В слое IV первичной зрительной коры это разделение достигается за счет чередования зрительных сигналов, поступающих из левого глаза, каждые 0.От 25 до 0,5 мм с визуальным вводом справа. Таким образом, два набора информации, один для левого глаза и один для правого глаза, остаются разделенными, но смежными. Если смотреть с ребра, эти чередования левых и правых выглядят как столбцы (, рис. 16-9A, ), отсюда и их название: столбцов окулярного доминирования . Если смотреть с поверхности мозга, этот чередующийся лево-правый массив входных данных выглядит как полосы или полоски зебры ( Fig. 16-9B ). (См. Примечание: David Hubel & Torsten Wiesel )

Рисунок 16-9 Столбцы и пятна с доминированием глаз в первичной зрительной коре (область V1). A , Столбцы с преобладанием глаз показаны как чередующиеся структуры черного (правый глаз) и серого (левый глаз) в слое IV. Чередующиеся светлые и темные полосы являются результатом авторадиографии, сделанной через 2 недели после инъекции в один глаз пролина и фукозы, меченных ³ H. Метка ³ H переместилась от зрительного нерва к нейронам латерального коленчатого вала, а затем к окончанию аксона в коре V1, которые представлены на этом рисунке. В слоях II и III капли показаны в виде колышков бирюзового цвета.Они представляют собой регулярное распределение цитохромоксидазерих нейронов и организованы в столбчатые кластеры. B , Разрез мозга параллельно его поверхности, но между слоями III и IV, выявляет узор из пятен в горошек в слое II / III и зебровидных полос в слое IV. (Данные Hubel D: Eye, Brain and Vision. Нью-Йорк: WH Freeman, 1988.)

Наложенный на образец глазного доминирования полосок зебры в слое IV первичной зрительной коры, но совершенно отличный от этих полосок зебры, слои II и III имеют структуры, называемые каплями .Эти пятна видны, когда кора головного мозга окрашена на митохондриальный фермент цитохромоксидазу. Если смотреть с краю, эти капли выглядят как круглые штифты ( Рис. 16-9A ). Если смотреть с поверхности мозга ( Рис. 16-9A, B ), капли выглядят как узор из маленьких точек диаметром ~ 0,2 мм в горошек.

Рядом с первичной зрительной корой (V1) находится вторичная зрительная кора (V2), которая вместо пятен имеет серию толстых и тонких полос , разделенных бледными межполосными полосами.Некоторые другие визуальные области более высокого порядка также имеют полосатые узоры. В то время как столбцы окулярного доминирования разграничивают левый и правый глаза, капли и полосы, кажется, разграничивают кластеры нейронов, которые обрабатывают и направляют различные типы визуальной информации между областями V1 и V2 и передают их другим визуальным областям коры. Например, нейроны в каплях области V1 кажутся особенно настроенными на информацию о цвете и проецируются на нейроны в тонких полосах области V2. Другие нейроны в области V1 очень чувствительны к движению, но нечувствительны к цвету.Они передают свою информацию в основном нейронам толстых полос в V2.

Карты соматической сенсорной информации увеличивают одни части тела больше, чем другие

Одно из самых известных изображений нейронной карты получено в результате исследований соматосенсорной коры человека Пенфилдом и его коллегами. Пенфилд стимулировал небольшие участки кортикальной поверхности под местной анестезией, но находящихся в сознании пациентов во время нейрохирургических процедур; из их словесных описаний положения своих ощущений он нарисовал гомункула, маленького человечка, представляющего соматотопию — отображение поверхности тела — первичной соматической сенсорной коры ( рис.16-10А ). Основные характеристики карты Пенфилда были подтверждены другими методами, включая запись с нейронов при стимуляции поверхности тела и современные методы визуализации мозга, такие как позитронно-эмиссионная томография и функциональная магнитно-резонансная томография. Соматотопическая карта человека напоминает фигуру трапеции, висящую вверх ногами: ноги зацеплены за вершину постцентральной извилины и свешиваются в медиальной коре между полушариями, а туловище, верхние конечности и голова накрываются на латеральную сторону тела. постцентральная извилина.

Рисунок 16-10 Соматосенсорные и моторные карты. A , Плоскость разреза проходит через постцентральную извилину коры головного мозга, показанную синей полосой на изображении головного мозга. B , Плоскость разреза проходит через прецентральную извилину коры головного мозга, показанную фиолетовой полосой на изображении головного мозга. (Данные Penfield W, Rasmussen T: Кора головного мозга человека. Нью-Йорк: Macmillan, 1952 г.)

Следует отметить две интересные особенности соматотопической карты на рис. 16-10А .Во-первых, отображение поверхности тела не всегда непрерывно. Например, изображение руки разделяет голову и лицо. Во-вторых, карта масштабируется не так, как человеческое тело. Вместо этого он выглядит как мультяшный персонаж: рот, язык и пальцы очень большие, а туловище, руки и ноги крошечные. Как и в случае с отображением полей зрения на зрительную кору, на карте Пенфилда ясно, что коэффициент увеличения поверхности тела не является постоянным, а варьируется для разных частей тела.Кончики пальцев на коре больше, чем кончики пальцев ног. Относительный размер коры головного мозга, предназначенной для каждой части тела, коррелирует с плотностью сенсорного ввода, полученного от этой части, и 1 мм ² кожи кончиков пальцев имеет гораздо больше сенсорных окончаний, чем аналогичный участок на ягодицах. Размер на карте также связан с важностью сенсорного ввода от этой части тела; информация с кончика языка более полезна, чем с локтя.Представительство во рту, вероятно, велико, потому что тактильные ощущения важны при производстве речи, а губы и язык — одна из последних линий защиты при принятии решения о том, является ли кусок потенциальной пищей или ядом.

Важность каждой части тела различается у разных видов, и действительно, у некоторых видов есть части тела, которых нет у других. Например, сенсорные нервы из фолликулов лицевых усов грызунов имеют огромное представительство в коре головного мозга, тогда как пальцы лап получают относительно мало.Этот парадокс объясняется поведением грызунов. Большинство из них ведут ночной образ жизни, и для навигации они активно подметают усы во время движения. Прикоснувшись к окружающей среде, они могут с удивительной остротой ощущать формы, текстуры и движения. Для крысы или мыши видеть вещи глазами обычно менее важно, чем «видеть» вещи своими усами.

Как мы уже видели на примере зрительной системы, другие сенсорные системы обычно отображают свою информацию множество раз. Карты могут быть перенесены на многие анатомические уровни.Соматотопические карты в коре головного мозга начинаются с первичных соматических сенсорных аксонов (см. , таблица 12-1, ), которые входят в спинной мозг или ствол мозга, каждый в сегменте позвоночника, соответствующем месту передачи информации. Синапсы сенсорных аксонов на нейронах второго порядка, и эти клетки проецируют свои аксоны в различные ядра таламуса и образуют синапсы. Таламические ретрансляционные нейроны, в свою очередь, отправляют свои аксоны в неокортекс. Топографический порядок поверхности тела (т.е., соматотопия ) поддерживается на каждой анатомической стадии, а соматотопические карты расположены в спинном мозге, стволе мозга и таламусе, а также в соматосенсорной коре. Внутри коры соматическая сенсорная система имеет несколько карт тела, каждая из которых уникальна и связана с различными типами соматотопической информации. Множественные карты — это правило в мозгу.

Кора головного мозга имеет моторную карту, которая прилегает к соматосенсорной карте и хорошо выровнена с ней

Нейронные карты не ограничиваются сенсорными системами; они также регулярно появляются в структурах мозга, которые считаются в основном моторными.Исследования, проведенные в 1860-х годах Фричем и Хитцигом, показали, что стимуляция определенных частей коры головного мозга вызывает у собак определенные мышечные сокращения. Пенфилд и его коллеги создали карты первичной моторной коры у людей (, рис. 16-10В, ) путем микростимуляции и наблюдения за вызванными движениями. Они отметили упорядоченную взаимосвязь между местом стимуляции коры и движущейся частью тела. Моторные карты Пенфилда очень похожи на его соматосенсорные карты, расположенные в соседней корковой извилине ( рис.16-10А ). Обратите внимание, что сенсорные и моторные карты расположены рядом и аналогичны в базовой компоновке (ноги представлены медиально, а голова сбоку), и обе имеют поразительное увеличение областей головы и рук. Неудивительно, что существует множество взаимосвязей аксонов между первичной моторной и первичной соматосенсорной областями. Функциональная магнитно-резонансная томография моторной коры головного мозга человека показывает, что моторная карта движений рук далеко не так проста и соматотопна, как можно было бы предположить из рисунков Пенфилда.Движения отдельных пальцев или запястья, инициированные человеком, активируют определенные и широко распределенные области моторной коры, но эти области также перекрывают друг друга. Вместо того, чтобы следовать очевидной соматотопической прогрессии, вместо этого оказывается, что нейроны в области руки моторной коры образуют распределенные и кооперативные сети, которые контролируют совокупность мышц рук. Другие области моторной коры также имеют распределенную организацию, если их рассматривать в мелком масштабе, хотя соматотопических карт Пенфилда все еще достаточно, чтобы описать грубую организацию моторной коры.

В других частях мозга, моторные и сенсорные функции могут даже занимать одну и ту же ткань , и обычно имеет место точное совмещение моторных и сенсорных карт. Например, парная структура среднего мозга, называемая superior colliculus , получает прямые ретинотопные связи от сетчатки, а также входные данные от зрительной коры. Соответственно, пятно света в поле зрения активирует определенный участок нейронов в холмике. Один и тот же участок колликулярных нейронов может также управлять через другие соединения ствола мозга движениями глаз и головы, которые переносят изображение светового пятна в центр поля зрения зрительного нерва так, чтобы оно отображалось на ямке.Моторная карта для ориентации глаз точно совпадает с картой зрительного отклика. Вдобавок верхний бугорок имеет карты слуховой и соматосенсорной информации, наложенной на его зрительные и моторные карты; четыре выровненные карты работают согласованно, представляя точки в полисенсорном пространстве и помогая контролировать ориентировочные реакции животного на выдающиеся стимулы (, рис. 16-11, ).

Рисунок 16-11 Полисенсорное пространство в верхнем бугорке.В A на иллюстрации показано визуальное пространство, которое проецируется на правый верхний холмик кошки. Обратите внимание, что зрительное пространство делится на носовое и височное пространство и верхнее и нижнее. В B и C на иллюстрациях показаны сопоставимые слуховые и соматосенсорные карты. В D , который показывает наложение, обратите внимание на приблизительное соответствие между визуальной (красный) , слуховой (зеленый) и соматосенсорной (синей) картами, которые наложены друг на друга.Моторная карта для ориентации глаз (не показана) почти полностью совпадает с визуальной картой в A. (Данные Stein BE, Wallace MT, Meredith MA: нейронные механизмы, опосредующие внимание и ориентацию на мультисенсорные сигналы. В Gazzaniga M [ed]: The Cognitive Neurosciences. Cambridge, MA: MIT Press, 1995.)

.

Сенсорные и моторные карты нечеткие и пластиковые

Мы описали образец сенсорных и моторных карт мозга, но нам остается только задаться вопросом, почему нейронные карты настолько повсеместны, сложны и разнообразны.В чем преимущество упорядоченного отображения нейронных функций? Вы можете представить себе другое устройство: пространственная информация может быть широко разбросана по нейронной структуре, так же как байты одного большого цифрового файла могут быть разбросаны по поверхности жесткого диска компьютера. Можно предложить различные объяснения феномена упорядоченного картирования нервной системы, хотя большинство из них остается лишь предположениями. Карты могут быть наиболее эффективным способом создания отношений ближайшего соседа между нейронами, которые должны быть взаимосвязаны для правильного функционирования.Например, колликулярные нейроны, которые участвуют в восприятии стимулов на 10 градусов вверх и 20 градусов влево, и другие колликулярные нейроны, которые управляют движениями глаз к этой точке, несомненно, должны быть прочно взаимосвязаны. Упорядоченное колликулярное картирование обеспечивает единство этих клеток и минимизирует длину аксонов, необходимых для их соединения. Кроме того, если структуры мозга расположены топографически, соседние нейроны, скорее всего, будут активироваться синхронно.Соседние нейроны, скорее всего, связаны между собой в таких структурах, как кора, и их синхронная активность служит для усиления прочности их взаимосвязей из-за внутренних правил, управляющих синаптической пластичностью (см. Глава 13, ).

Дополнительным преимуществом отображения является то, что оно может упростить установление правильных связей между нейронами во время разработки . Например, аксону от нейрона A легче найти нейрон B, если расстояния короткие.Таким образом, карты могут облегчить установление взаимосвязей между нейронами, которые представляют три сенсорные карты и одну моторную карту в верхнем холмике. Еще одно преимущество карты может заключаться в облегчении эффективности ингибирующего соединения . Восприятие края стимула (обнаружение края) усиливается боковыми связями, которые подавляют активность нейронов, представляющих пространство, немного удаленное от края. Если сенсорные области нанесены на карту, то просто организовать тормозящие связи с соседними нейронами и тем самым построить цепь детектора границ.

Стоит уточнить несколько общих моментов, касающихся нейронных карт. «Карта — это не территория, слово — это не то, что она описывает». * Другими словами, все карты, включая нейронные карты, являются абстрактными представлениями конкретных экспериментальных измерений. Проблема с нейронными картами заключается в том, что разные экспериментаторы, используя разные методы, могут иногда создавать совершенно разные карты одной и той же части мозга. По мере того, как становится доступным все больше и больше усовершенствованных методов, наше понимание этих карт развивается.Более того, сам мозг мутит свои карты. Карты сенсорного пространства на области мозга не являются двухточечными представлениями. Напротив, точка в сенсорном пространстве (например, световое пятно) активирует относительно большую группу нейронов в сенсорной области мозга. Однако такая активация многих нейронов происходит не из-за ошибок связи; Пространственное распространение деятельности является частью механизма, используемого для кодирования и обработки информации. Сила активации наиболее интенсивна в центре активированной группы нейронов, но популяция более слабо активированных нейронов может охватывать большую часть всего мозга.Такое разнообразие в силе активации означает, что точка в сенсорном пространстве вряд ли кодируется активностью отдельного нейрона, но вместо этого она представлена ​​распределенной активностью в большой популяции нейронов. Такой распределенный код имеет вычислительные преимущества, а некоторая избыточность также защищает от ошибок, повреждений и потери информации.

Наконец, карты могут меняться со временем. Все сенсорные и моторные карты явно динамичны и могут быть быстро и существенно реорганизованы в зависимости от развития, поведенческого состояния, тренировки или повреждения мозга или периферии.Такие изменения обозначены как , пластичность . Рисунок 16-12. иллюстрирует два примера резких изменений в картировании неокортекса, сенсорного и моторного, после повреждения периферических нервов. В обоих случаях разрыв периферического нерва приводит к тому, что часть карты, которая обычно связана с частью тела, обслуживаемой этим поврежденным нервом, становится переназначенной на другую часть тела. Хотя механизмы этих реорганизаций еще не известны, они, вероятно, отражают те же типы процессов, которые лежат в основе нашей способности изучать сенсомоторные навыки с практикой, а также приспосабливаться и улучшаться после нервного повреждения в результате травмы или инсульта.

Рисунок 16-12 Пластичность карт. A , Первая панель, обозначенная «Нормальная организация», показывает соматотопическую организацию правой руки в левой соматосенсорной коре головного мозга обезьяны. Цвета соответствуют различным областям руки (если смотреть со стороны ладони, за исключением участков, обозначенных «тыльной стороной»). На второй панели ( серый цвет ) показана территория, лишенная входа из-за перерезки срединного нерва. Третья панель показывает, что кортикальная карта сильно изменилась через несколько месяцев после перерезки нерва.Нерву не позволили вырасти заново, но ранее лишенная кортикальная область теперь реагирует на дорсальную кожу D3, D2 и D1. Обратите внимание, что ответы на регионы P1, P2 и T исчезли; регион I вторгся; и области H и P3 внезапно появились во втором месте. B , Первая панель, обозначенная «Нормальная организация», показывает соматотопную организацию левой моторной коры (M1) головного мозга крысы. Цвета соответствуют мышцам, которые контролируют разные области тела.Вторая панель показывает (серым цветом) территорию, которая обычно обеспечивает двигательную активность лицевого нерва, который был перерезан. Третья панель показывает, что по прошествии нескольких недель лишенная кортикальная территория теперь подвергается повторному картированию. Обратите внимание, что лишенная территория, которая когда-то вызывала движения усов, теперь вызывает движения глаз, век и передних конечностей. (Данные Sanes J, Suner S, Donoghue JP: Динамическая организация выхода первичной моторной коры к целевым мышцам у взрослых крыс: долгосрочные паттерны реорганизации после моторных или смешанных поражений периферических нервов.Exp Brain Res 1990; 79: 479-491.)

ВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ: ЦЕПИ ИЗМЕРЕНИЯ ВРЕМЕНИ

Чтобы локализовать звук, мозг сравнивает время и интенсивность ввода в уши

Нейронные цепи очень хороши в разрешении временных интервалов, в некоторых случаях вплоть до микросекунд. Одну из самых сложных задач хронометража выполняет слуховая система, поскольку она локализует источник определенных звуков. Локализация звука — важный навык, будь вы добычей, хищником или пешеходом.Позвоночные животные используют несколько различных стратегий для локализации звука, в зависимости от вида, частоты звука и того, стоит ли задача локализовать источник в горизонтальной (слева направо) или вертикальной (вверх-вниз) плоскости. В этом подразделе мы кратко рассмотрим общие стратегии локализации звука, а затем объясним механизм, с помощью которого цепь ствола мозга измеряет относительную синхронизацию низкочастотных звуков, чтобы можно было точно локализовать источник звуков.

Локализация звука в вертикальной плоскости (степень возвышения) зависит, по крайней мере, у людей от характерной формы внешнего уха, ушной раковины .Большая часть звука, который мы слышим, напрямую попадает в слуховой проход, а его энергия передается в улитку. Однако некоторый звук отражается от изгибов и складок ушной раковины и козелка, прежде чем он войдет в канал, и, таким образом, до улитки требуется немного больше времени. Обратите внимание, что происходит при изменении вертикального направления звука. Из-за дугообразной формы ушной раковины отраженный путь звуков, исходящих сверху, короче, чем путь звуков снизу ( Рис. 16-13 ). Два набора звуков ( прямой и с небольшой задержкой отраженный ) объединяются для создания звуков, которые немного отличаются при входе в слуховой проход.Из-за интерференционных картин, создаваемых прямыми и отраженными звуками, комбинированный звук имеет спектральные свойства, характерные для возвышения источника звука. Этот механизм вертикальной локализации звука хорошо работает даже с одним ухом за раз, хотя его точные нейронные механизмы не ясны.

Рисунок 16-13 Обнаружение звука в вертикальной плоскости. Для обнаружения звука в вертикальной плоскости требуется только одно ухо. Независимо от источника звука, звук достигает слухового прохода как прямым, так и отраженным путем.Мозг локализует источник звука в вертикальной плоскости, обнаруживая различия в комбинированных звуках от прямого и отраженного путей.

Для точного определения направления звука по горизонтальной плоскости (азимут) необходимы два рабочих уха. Звуки сначала должны обрабатываться улиткой каждого уха, а затем сравниваться нейронами ЦНС для оценки горизонтального направления. Но что именно сравнивается? Для звуков, которые относительно высокочастотны (от ~ 2 до 20 xskHz), важным критерием является межуральный проход (т.е., от уха к уху) разница интенсивности . Проще говоря, ухо, обращенное к звуку, слышит его громче, чем обращенное назад ухо, потому что голова отбрасывает «звуковую тень» ( Рис. 16-14A ). Если звук идет прямо справа или слева от слушателя, эта разница максимальна; если звук идет прямо, разницы не слышно; и если звук исходит из наклонного направления, разница в интенсивности является промежуточной. Учтите, что эту систему можно обмануть. Звук прямо перед собой дает такую ​​же разницу в интенсивности (т.э., нет) как звук прямо позади.

Рисунок 16-14 Обнаружение звука в горизонтальной плоскости. A , Два уха необходимы для обнаружения звука в горизонтальной плоскости. Для частот от 2 кГц до 20 кГц ЦНС обнаруживает разницу интенсивности от уха до уха. В этом примере звук идет справа. Левое ухо слышит более слабый звук, потому что оно находится в тени головы. B , Для частот ниже 2 кГц ЦНС определяет задержку от уха до уха .В этом примере ширина головы составляет 20 см, а звук с частотой 200 Гц (длина волны 172 см) идет справа. Пик каждой звуковой волны достигает левого уха ~ 0,6 мс после достижения правого.

Межуральная разница в интенсивности не помогает на низких частотах. Звуки ниже ~ 2 кГц имеют длину волны, превышающую ширину самой головы. Более длинные звуковые волны дифрагируют вокруг головы, и различия в межуральной интенсивности больше не возникают.На низких частотах нервная система использует другую стратегию — она ​​измеряет межуральную задержку ( Рис. 16-14B ). Рассмотрим звук с частотой 200 Гц, идущий прямо справа. Расстояние от пика до пика (то есть длина волны) составляет ~ 172 см, что значительно больше, чем 20-сантиметровая ширина головы. Каждый пик звуковой волны достигает правого уха на ~ 0,6 мс прежде, чем он достигает левого уха. Если звук идет под углом 45 градусов вперед, межуральная задержка составляет ~ 0,3 мс; если он идет прямо вперед (или прямо сзади), задержка составляет 0 мс.Задержки в малые доли миллисекунды вполне могут обнаружить слуховые нейроны некоторых стволов мозга. Звуки не обязательно должны быть непрерывными, чтобы обнаруживалась интерауральная задержка. Начало или смещение звука, щелчки или любые резкие изменения звука дают возможность для межурального сравнения времени. Очевидно, что измерение интерауральной задержки подвержено той же неоднозначности спереди-сзади, что и интерауральная интенсивность, и действительно, иногда бывает трудно различить, идет ли звук впереди или позади вашей головы.

Мозг измеряет интерауральную синхронизацию с помощью комбинации нейронных линий задержки и детекторов совпадений

Как слуховая система измеряет межуровневую синхронизацию? Удивительно, но для обнаружения очень маленьких различий между и нервная система использует точное расположение нейронов в пространстве и . Рисунок 16-15A. суммирует нейроанатомию первых стадий центральной слуховой обработки в стволе мозга. Обратите внимание, что нейроны в каждом из ядер улитки получают информацию только от уха с одной стороны, в то время как нейроны из медиального верхнего оливарного ядра (MSO) и более высоких центров ЦНС получают обильный входной сигнал от обоих ушей.Поскольку для горизонтальной локализации звука требуется ввод от обоих ушей, мы можем предположить, что «чувствительные к направлению нейроны», вероятно, будут находиться где-то в центре ядер улитки. Когда нейроны ядра улитки активируются слуховыми стимулами, их потенциалы действия имеют тенденцию срабатывать с определенной фазовой зависимостью от звукового стимула. Например, такой нейрон может срабатывать на пике каждой звуковой волны или на пике каждой пятой звуковой волны. То есть его срабатывание синхронизировано по фазе к звуковым волнам, по крайней мере, для относительно низких частот.Следовательно, нейроны улитки сохраняют временную информацию звуковых стимулов. Нейроны в ядре MSO получают синаптический сигнал от аксонов, возникающих в обоих ядрах улитки, поэтому они хорошо подходят для сравнения времени (фазы) звуков, поступающих в два уха. Записи с нейронов MSO демонстрируют, что они чрезвычайно чувствительны к интерауральной временной задержке, а оптимальная задержка для высших оливарных нейронов систематически варьируется по ядру. Другими словами, ядро ​​MSO имеет пространственную карту интерауральной задержки .У оливы также есть систематическая карта звуков , частота , поэтому она одновременно отображает два качества звуковых стимулов.

Рисунок 16-15 Обработка звуков ЦНС. A , На рисунке показано поперечное сечение мозгового вещества. После звукового раздражителя улитки кохлеарный нерв передает потенциал действия ядру улитки, которое получает информацию только от уха на той же стороне. Однако более высокие слуховые центры получают сигнал от обоих ушей. B , Каждый нейрон в ядре MSO настроен на различную межуральную задержку. Только когда потенциалы действия с правой и левой сторон достигают нейрона MSO одновременно, нейрон запускает потенциал действия (обнаружение совпадений). В этом примере два потенциала действия совпадают в нейроне D MSO, потому что за короткой акустической задержкой в ​​левом ухе следует длительная задержка нейрональной проводимости, тогда как за длительной акустической задержкой в ​​правом ухе следует короткая задержка нейрональной проводимости.

В мозге птиц и, возможно, млекопитающих, настройка нейронов MSO на интерауральную задержку, по-видимому, зависит от нейронной схемы, которая сочетает «линии задержки» с «обнаружением совпадений» — идею, впервые предложенную Джеффрессом в 1948 году. Задержка линии — аксоны от каждого ядра улитки; их длина и скорость проведения определяют, сколько времени требуется активированным звуком потенциалам действия, чтобы перейти от ядра улитки до пресинаптических окончаний аксона на нейроны MSO ( рис.16-15Б ). Аксоны из правого и левого ядер улитки сходятся и синапсируют с серией нейронов в ядре MSO. Однако каждому аксону (каждой линии задержки) может потребоваться разное время, чтобы передать свой потенциал действия одному и тому же оливерному нейрону. Разница в задержке проводимости между аксоном с правой стороны и аксоном с левой стороны определяет оптимальную интерауральную задержку для этого конкретного оливарного нейрона. Это оливарный нейрон, который действует как детектор совпадений : только когда потенциалы действия от обоих аксонов левого и правого уха достигают постсинаптического оливарного нейрона одновременно (это означает, что звук достиг двух ушей с определенной интерауральной задержкой), этот нейрон, вероятно, получит достаточно возбуждающего синаптического передатчика, чтобы запустить потенциал действия.Если сигнал из двух ушей поступает в нейрон вне фазы, без совпадения по времени, нейрон не сработает. Все эти постсинаптические верхние оливарные нейроны принципиально одинаковы: они срабатывают при совпадении входных сигналов слева и справа. Однако, поскольку нейроны, расположенные поперек оливы, отображаются таким образом, что аксоны, соединяющие их, имеют разные задержки, они отображают совпадение для разных интерауральных задержек. Таким образом, каждый из настроен на на различную интерауральную задержку и различную локаль звука по горизонтальной оси.Упорядоченное расположение линий задержки поперек оливы определяет предпочтительные задержки каждого из нейронов (и, следовательно, предпочтения местоположения звука) и приводит к упорядоченному пространственному отображению направления звука.

Нейронная цепь, которую мы только что описали, которая объединяет линии задержки аксонов и нейроны обнаружения совпадений, может не быть механизмом, с помощью которого измеряется интерауральное время в мозге млекопитающих. В слуховой системе песчанок, по-видимому, синаптическое торможение, а не линии задержки, генерирует чувствительность верхних оливковых нейронов к интерауральной задержке.Возможно, что элементы линий задержки и ингибирования объединены для оптимизации измерения времени у млекопитающих.

Нейронные карты локализации звука — интересный пример сенсорной карты, которую мозг должен вычислить . Эта вычисленная карта контрастирует со многими другими сенсорными картами, которые получены более просто, например, с помощью упорядоченного набора связей между листом сенсорных рецепторов (например, фоторецепторами сетчатки) и центральной структурой мозга (например, верхним холмиком), как описано в предыдущем подразделе ( рис.16-8 ). У улитки нет карты для определения местоположения звука. Вместо этого ЦНС локализует низкочастотные звуки, вычисляя межуральную карту временной задержки , используя информацию от обоих ушей вместе. Другие схемы могут построить вычисленную карту межуральных разностей интенсивностей , которую можно использовать для локализации высокочастотных звуков (, рис. 16-14A, ). После того, как эти две упорядоченные сенсорные карты были вычислены, их можно переназначить на другую часть мозга с помощью простой системы упорядоченных связей.Например, нижний бугорок получает параллельную информацию как о временной задержке, так и о разнице интенсивности; он преобразует эти два набора информации, объединяет их и создает полную карту направления звука. Эта комбинация иерархической (от низших к высшим центрам) и параллельной обработки информации, вероятно, повсеместно применяется в ЦНС и является общей стратегией для анализа гораздо более сложных сенсорных проблем, чем описанные здесь.

ССЫЛКИ

Книги и обзоры

Bear MF, Connors BW, Paradiso MA: Neuroscience: Exploring the Brain, 2nd ed.Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2001.

Чкловский Д.Б., Кулаков А.А.: Карты в мозгу: чему мы можем по ним научиться? Annu Rev Neurosci 2004; 27: 369-392.

Кониши М: Кодирование слухового пространства. Annu Rev Neurosci 2003; 26: 31-55.

Палмер А.Р.: Переоценка механизмов локализации низкочастотного звука. Curr Opin Neurobiol 2004; 14: 457-460.

Poppele R, Bosco G: сложные функции позвоночника в двигательном контроле. Trends Neurosci 2003; 26: 269-276.

Санес Дж. Н., Донохью Дж. П.: Пластичность и первичная моторная кора. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 393-415.

Статьи журнала

Brand A, Behrend O, Marquardt T. и др.: Для микросекундного межурального кодирования разницы во времени необходимо точное ингибирование. Nature 2002; 417: 543-547.

Carr CE, Konishi M: Схема для обнаружения межуральных временных различий в стволе головного мозга сипухи. J Neurosci 1990; 10: 3227-3246.

Delcomyn F: Нейронные основы ритмического поведения животных.Science 1980; 210: 492-498.

Lacquaniti F, Borghese NA, Carrozzo M: Временное изменение рефлекса растяжения в мышцах рук человека. J Neurophysiol 1991; 49: 16-27.

Sanes J, Suner S, Donoghue JP: Динамическая организация выхода первичной моторной коры к целевым мышцам у взрослых крыс. I. Долгосрочные паттерны реорганизации после двигательных или смешанных поражений периферических нервов. Exp Brain Res 1990; 79: 479-491.

* Из Ван Фогта AE: Игроки Null-A, стр. 158.Лондон: Добсон, 1970, цитируется Дайксом и Рюстом.

Взаимодействие с другими людьми

Ремоделирование кортикоспинального контура после повреждения центральной нервной системы зависит от активности нейронов | Журнал экспериментальной медицины

Рисунок 3.

Соревнование, зависящее от активности, формирует внутрипозвоночное ремоделирование после травмы. (A) Экспериментальная установка, используемая для подавления возбуждающих и тормозных нейронов на основе вирусной доставки DREADD у мышей C57Bl6. (B) 3D-реконструкции контактов CST на нейронах, трансфицированных AAV (-CNO, обработанные физиологическим раствором; + CNO, обработанные CNO; CST, зеленый; GFP ⁺ нейронов, синий; DREADD-mCherry, пурпурный; стрелки указывают контактировавших клеток) и количественного определения (P = 0,9079, n = 9 мышей на группу). (C) Конфокальные изображения шейных коллатералей CST (стрелки указывают бутоны) и количественный анализ плотности бутонов на этих коллатералях (P = 0,1651; n = 9 мышей на группу). (D) Количественный анализ количества (левая панель, P = 0,2682) и длины (правая панель, P = 0,9980; n = 9 мышей на группу) коллатералей CST в шейном отделе спинного мозга мышей, инъецированных, как описано выше. (E) Экспериментальная установка, используемая для избирательного подавления возбуждающих нейронов на основе вирусной доставки DREADDs у мышей VGlut2-cre (см. Результаты в F – L). (F) 3D-реконструкции контактов CST на нейронах, трансфицированных AAV (-CNO, обработанные физиологическим раствором; + CNO, обработанные CNO; CST, зеленый; NeuN ⁺ ретрансляционных нейронов, синий; DREADD-mCherry, пурпурный; стрелки указывают на контактирующие клетки) и количественное определение (P = 0.0049, n = 10–12 мышей на группу). (G) Конфокальные изображения шейных коллатералей CST и количественный анализ плотности бутонов на этих коллатералях (P = 0,0022; n = 10–12 мышей на группу; стрелки указывают бутоны). (H) Количественный анализ количества коллатералей CST в шейном отделе спинного мозга (P = 0,0323; n = 10–12 мышей на группу). (I) Конфокальные изображения (коллатерали CST, зеленый; нейроны, преобразованные с помощью DREADD, пурпурный) и количественный анализ длины (P = 0.0044; n = 10-12 мышей на группу) коллатералей CST в шейном спинном мозге (стрелки указывают коллатерали CST). (J) Трехмерные реконструкции коллатералей CST в непосредственной близости от релейных нейронов (стрелки указывают контакты). (K) Кумулятивное частотное распределение (левая панель; -CNO, n = 181 контактировавшая клетка от семи проанализированных мышей; + CNO, n = 138 контактировавших клеток от пяти проанализированных мышей) и бутонная плотность коллатералей CST в прямом аппозиция контактировавших нейронов (правая панель; P = 0.0001, -CNO, n = 181 от семи мышей; + CNO, n = 138 из проанализированных клеток, с которыми контактировали пять мышей). Границы прямоугольников представляют 25-й и 75-й процентили, усы — 10-й и 90-й процентили. (L) 3D-реконструкции, показывающие, как определяется уровень DREADD внутри спинномозговых ретрансляционных нейронов, с которыми контактируют коллатерали CST (CST, зеленый; NeuN ⁺ нейроны, синий; DREADD-mCherry, пурпурный; визуализация поверхности, желтый). (M) Гистограмма (левая панель), изображающая вероятность контакта релейных нейронов с растущими коллатералями CST по отношению к их уровням экспрессии конструкций DREADD (+ CNO, оранжевые столбцы; –CNO, белые столбцы) и прямоугольная диаграмма ( правая панель), показывающая среднюю интенсивность экспрессии DREADD в контактирующих с CST релейных нейронах (P <0.0001, -CNO, n = 1198 от 12 мышей; + CNO, n = 368 из 10 проанализированных клеток мышей). Границы прямоугольников представляют 25-й и 75-й процентили, а усы — 10-й и 90-й процентили. (N) Экспериментальная установка для селективного подавления LPSN на основе вирусной доставки DREADD у мышей C57Bl6. (O) Конфокальные изображения спинного мозга для иллюстрации расположения LPSN, преобразованных с помощью DREADD (помечены DREADD-mCherry, пурпурный). (P и Q) 3D-реконструкции контактов CST нейронов, трансдуцированных rAAV-DIO-hM4Di-mCherry (P, -CNO, обработанные физиологическим раствором; + CNO, обработанные CNO; CST, зеленый; DREADD-mCherry, пурпурный; стрелки указать контакты) и количественной оценки (Q, P = 0.0312, n = 7 или 8 мышей в группе). Контакты CST оценивали на клеточных телах (пунктирные рамки) и дендритах (пунктирные рамки), показывая, что обработка CNO уменьшала образование контактов, не влияя на распределение контактов (-CNO, 25,4% соматических контактов по сравнению с 74,6% дендритных контактов, 134 контакта от восьми мышей; + CNO, 26,8% соматических контактов против 73,2% дендритных контактов, 41 контакт от семи мышей). Данные были проанализированы с использованием двустороннего непарного теста t для B – I и Q и представлены в виде среднего значения ± SEM, теста Колмогорова – Смирнова для K, слева, и с тестом Манна – Уитни для K, справа и M, верно.Ctrl, контроль. Масштабные линейки 10 мкм в B, C, F, G, J, L и P; 50 мкм в I; и 100 мкм в данных O. C57Bl6-DREADD: два независимых эксперимента. Данные VGlut-DREADD: два независимых эксперимента. Анализ в K и Q был получен из одного эксперимента. *, P <0,5; **, P <0,01; ***, P <0,001; ****, P <0,0001.

Neuroscience For Kids — компьютер в вашей голове

Компьютер в вашей голове?

Эрик Х. Чудлер, доктор философии.
Первоначально опубликовано в журнале ODYSSEY, 10: 6-7, 2001 (март), Cobblestone Publishing Co.

Что имеет миллиарды отдельных частей, триллионы соединений, весит около 1,4 килограмма и работает на электрохимической энергии? если ты угадали миникомпьютер, ошиблись. Если вы угадали человеческий мозг, ты прав! Человеческий мозг: масса бело-розовой ткани, позволяющая кататься на велосипеде, читать книгу, смеяться над шуткой и вспоминать номер телефона друга. И это только для начала. Ваш мозг контролирует ваши эмоции, аппетит, сон, пульс и дыхание.Ваш мозг кто ты есть и кем будешь.

Удивительный мозг сравнивали с множеством разных объектов и устройства — от паутины до часов и до телефонного коммутатора. В наши дни люди любят сравнивать его с компьютером. Ваш мозг действительно как металлический ящик, который гудит у вас на столе? Давайте посмотрим на сходство и различия между ними.

Идя к источнику

И компьютеру, и мозгу нужна энергия. Подключите компьютер к стены, нажмите кнопку, и он получит мощность, необходимую для работы.Потяните подключите, и он отключится. Ваш мозг работает иначе. Это получает энергию в виде глюкозы из пищи, которую вы едите. Ваша диета также предоставляет необходимые материалы, такие как витамины и минералы, для правильная работа мозга. В отличие от компьютера, в вашем мозгу нет выключателя. Даже когда вы спите, ваш мозг активен.

Хотя компьютеры и мозг питаются от разных видов энергии, они оба используют электрические сигналы для передачи информации. Компьютеры отправляют электрические сигналы по проводам к устройствам управления.(Ваш мозг тоже посылает электрические сигналы, но посылает их через нервные клетки, называемые нейроны. Сигналы в нейронах передают информацию другим нейронам и контролировать железы, органы или мышцы.

Существуют принципиальные различия в способах передачи информации. через электрические цепи в компьютере и через нервные клетки в вашем мозг. Когда компьютер включен, электрические сигналы достигают части машины или их нет. Другими словами, компьютер использует переключатели, которые либо включены, либо выключены.В нервной системе нейроны больше, чем просто включить или выключить. Отдельный нейрон может получать информацию от тысяч других нейронов. Регион, где находится информация передается от одного нейрона к другому, называется синапсом. Небольшой разрыв между нейронами находится синапс. Когда информация передается от одного нейрона к другому, молекулы химических веществ («нейротрансмиттеры») высвобождаются с конца одного нейрона. Нейромедиаторы путешествуют через щель, чтобы достичь принимающего нейрона, где они прикрепляются к специальному структуры, называемые рецепторами.Это приводит к небольшому электрическому отклику. внутри принимающего нейрона. Однако этот небольшой ответ не означает что сообщение будет продолжено. Помните, что принимающий нейрон может быть получение тысяч маленьких сигналов во многих синапсах. Только когда сумма сигнал от всех этих синапсов превышает определенный уровень будет большим сигнал («потенциал действия») будет сгенерирован, и сообщение продолжится.

Форма. . .and Функция

Несмотря на различия в способах отправки сообщений по проводам и нейроны, компьютеры и мозг выполняют много схожих функций.Например, оба могут хранить память — компьютеры делают это на чипах, дисках и компакт-дисках, а мозг использует нейронные цепи по всему мозгу. И компьютеры, и мозг можно модифицировать для выполнения новых задач. Новое оборудование и программное обеспечение могут быть установленным на компьютерах для добавления дополнительной памяти и программ. Мозг подвергается постоянным изменениям и может узнавать новое. Мозг может иногда перепрошиваю сам при необходимости! Например, после некоторых видов травмы головного мозга, неповрежденная ткань головного мозга может взять на себя функции ранее выполняется травмированным участком.Я бы хотел, чтобы компьютер перепрограммировал сам после того, как его жесткий диск вышел из строя!

Компьютеры и мозги могут контролировать свои окружение и реагируют поведением, чтобы манипулировать своим окружением. Датчики, подключенные к компьютерам, могут измерять температуру, влажность и свет уровни. Компьютеры можно запрограммировать на управление обогревателями, освещением и прочим. оборудование в ответ на полученную информацию. Ваш мозг тоже подключены к датчикам или рецепторам в ваших глазах, ушах, носу, рту и кожа.Ваш мозг может автоматически реагировать на сенсорную информацию (например, заставляя ваше тело дрожать, когда очень холодно), или это может вызвать у вас измените свое поведение. Например, если в комнате слишком холодно, ваш мозг может посылать сигналы мышцам, чтобы заставить вас переехать в более теплое место или надеть свитер.

Хрупкое содержимое вашего компьютера защищено жестким покрытие. Ваш череп выполняет аналогичную функцию для вашего мозга. Тем не менее, внешние и внутренние компоненты компьютеров и мозга все подвержены повреждениям.Если вы уроните компьютер, заразите его вируса, или оставьте его включенным во время сильного скачка напряжения, ваша драгоценная машина скорее всего будет на пути в ремонтную мастерскую. Когда поврежденные детали После замены или устранения повреждений, вызванных вирусом, ваш компьютер должен быть как новый. К сожалению, с мозгами все не так просто отремонтировать. Они хрупкие и не требуют замены деталей. поврежденная ткань головного мозга. Тем не менее, надежда не за горами для людей с повреждениями головного мозга и неврологические расстройства, поскольку ученые исследуют способы трансплантации нервных клеток и восстановить поврежденный мозг.

БОЛЬШАЯ разница

Несомненно, самая большая разница между компьютером и вашим мозгом заключается в сознание. Хотя вам может быть сложно описать сознание, вы знаете, что вы здесь. У компьютеров нет таких осведомленность. Хотя компьютеры могут выполнять экстраординарные вычислительные подвиги с поразительной скоростью, они не испытывают эмоций, снов, и мысли, которые являются неотъемлемой частью того, что делает нас людьми. По меньшей мере еще нет! Текущие исследования в области искусственного интеллекта продвигаются к развитие эмоциональных способностей у компьютеров и роботов.(См. В выпуске ODYSSEY за январь 2001 г.)

В марте люди во всем мире будут праздновать Неделя осведомленности о мозге (BAW). Во время BAW студенты, преподаватели и ученые по всей стране будут использовать свои мозги, чтобы делиться знаниями о самая чудесная, сложная, загадочная структура во Вселенной. Так что получи Ваш мозг работает и прочтите этот выпуск ODYSSEY. Это отличный способ начинать.

Д-р Эрик Х. Чадлер является редактором-консультантом этого выпуска.

Чтобы узнать больше о Неделе осведомленности о мозге, см .:

2001 Cobblestone Publishing / журнал ODYSSEY

Copyright © 1996-2019, Эрик Х. Чудлер. Все права защищены.

Нейронный контроль периферической чувствительности к инсулину и метаболизма глюкозы

1

Ng, M. et al. Глобальная, региональная и национальная распространенность избыточной массы тела и ожирения у детей и взрослых в период 1980–2013 годов: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2013 г. Lancet 384 , 766–781 (2014).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

2

Уайлд, С., Роглик, Г., Грин, А., Сикри, Р. и Кинг, Х. Глобальная распространенность диабета: оценки на 2000 год и прогнозы на 2030 год. Уход за диабетом 27 , 1047–1053 (2004).

Артикул PubMed Google Scholar

3

Stevens, J. et al. Влияние возраста на связь между индексом массы тела и смертностью. N. Engl. J. Med. 338 , 1–7 (1998).

CAS Статья PubMed Google Scholar

4

Эзцати, М., Лопес, А. Д., Роджерс, А., Вандер Хорн, С. и Мюррей, К. Дж. Сравнительная оценка риска совместно с G. Выбранные основные факторы риска и глобальное и региональное бремя болезней. Ланцет 360 , 1347–1360 (2002).

Артикул PubMed Google Scholar

5

Касуга, М., Karlsson, F. A. & Kahn, C. R. Инсулин стимулирует фосфорилирование 95 000 дальтонной субъединицы собственного рецептора. Наука 215 , 185–187 (1982).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

6

Покай, А., Обичи, С., Шварц, Г. Дж. И Россетти, Л. Цепь мозг-печень регулирует гомеостаз глюкозы. Cell Metab. 1 , 53–61 (2005).

CAS Статья PubMed Google Scholar

7

Филиппи, Б.M., Yang, C. S., Tang, C. и Lam, T. K. Инсулин активирует передачу сигналов Erk1 / 2 в дорсальном блуждающем комплексе, подавляя выработку глюкозы. Cell Metab. 16 , 500–510 (2012).

CAS Статья PubMed Google Scholar

8

Rossi, J. et al. Рецепторы меланокортина-4, экспрессируемые холинергическими нейронами, регулируют энергетический баланс и гомеостаз глюкозы. Cell Metab. 13 , 195–204 (2011) Одно из серии исследований, основанных на селективном восстановлении MC4R для лучшего понимания дефектов, типичных для дефицита MC4R.Изучая передачу сигналов MC4R в различных нейронах вегетативной нервной системы, можно найти различные пути, опосредующие эффекты меланокортинов на энергетический баланс и гомеостаз глюкозы .

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

9

Berglund, E.D. et al. Рецепторы меланокортина 4 в вегетативных нейронах регулируют термогенез и гликемию. Nat. Neurosci. 17 , 911–913 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

10

Атасой, Д., Бетли, Дж. Н., Су, Х. Х. и Стернсон, С. М. Деконструкция нейронной цепи голода. Nature 488 , 172–177 (2012) Исчерпывающая статья, подробно описывающая, используя картирование цепей для исследования ряда постсинаптических мишеней чувствительных к голоданию нервных клеток, функциональную связь ниже нейронов AgRP в вызванных ответах на питание. .Введена концепция, согласно которой нейроны AgRP нацелены на нейроны окситоцина в PVH и ингибируют эти нейроны, способствуя питанию .

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

11

Стахняк, Т. Дж., Гош, А. и Стернсон, С. М. Хемогенетическое синаптическое молчание нервных цепей локализует путь гипоталамус → средний мозг для пищевого поведения. Нейрон 82 , 797–808 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

12

Hill, J. W. et al. Прямое действие инсулина и лептина на проопиомеланокортиновые нейроны необходимо для нормального гомеостаза глюкозы и фертильности. Cell Metab. 11 , 286–297 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

13

Коннер, А.C. et al. Действие инсулина на нейроны, экспрессирующие AgRP, необходимо для подавления продукции глюкозы в печени. Cell Metab. 5 , 438–449 (2007) Эта работа представляет собой первую демонстрацию того, что действие инсулина в ЦНС контролирует HGP специфически через нейроны AgRP .

Артикул CAS Google Scholar

14

Steculorum, S. M. et al. Нейроны AgRP контролируют системную чувствительность к инсулину через экспрессию миостатина в коричневой жировой ткани. Cell 165 , 125–138 (2016) Эта статья объясняет, как активация нейронов AgRP резко ухудшает чувствительность к инсулину, посредством отчетливой и перекрывающейся функциональной архитектуры нейросетей. Впервые задокументировано, что нейроны AgRP быстро перепрограммируют экспрессию гена BAT; переключение на профиль миогенного гена наблюдалось при активации этих нейронов .

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

15

Гуо, Т.и другие. Подавление миостатина в мышцах, но не в жировой ткани, снижает жировую массу и улучшает чувствительность к инсулину. PLoS ONE 4 , e4937 (2009 г.).

Артикул ОБЪЯВЛЕНИЯ CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

16

Krashes, M. J. et al. Быстрая обратимая активация нейронов AgRP определяет пищевое поведение мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 121 , 1424–1428 (2011) Много цитируемая статья и одно из первых сообщенных достижений по использованию DREADD, экспрессируемых в нейронах, ранее участвовавших в энергетическом гомеостазе: стимуляция нейронов AgRP заставляла мышей есть больше в материи. минут, тогда как ингибирование уменьшало кормление у голодных мышей .

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

17

Joly-Amado, A. et al. Гипоталамические AgRP-нейроны контролируют утилизацию периферического субстрата и распределение питательных веществ. EMBO J. 31 , 4276–4288 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

18

Бетли, Дж. Н., Цао, З. Ф., Ритола, К.Д. и Стернсон, С. М. Организация параллельных резервных цепей для гомеостатического контроля пищевого поведения. Cell 155 , 1337–1350 (2013) Элегантная статья, основанная на манипуляциях с контурами конкретных типов клеток и анатомическом анализе проекций, показывающая, что стимуляция проекций нейронов AgRP во многих областях мозга вызывает пищевое поведение. Хотя нейроны AgRP широко проецируются по всему мозгу, они, по-видимому, проецируются в первую очередь в конфигурации один-к-одному, и каждый сайт проекции получает иннервацию от отдельной подгруппы нейронов AgRP, способных контролировать потребление пищи в одиночку .

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

19

Апонте, Ю., Атасой, Д. и Стернсон, С. М. Нейронов AGRP достаточно, чтобы управлять пищевым поведением быстро и без обучения. Nat. Neurosci. 14 , 351–355 (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

20

Ву, К., Хауэлл, М. П., Коули, М.A. & Palmiter, R. D. Голодание после абляции нейронов AgRP не зависит от передачи сигналов меланокортина. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 2687–2692 (2008).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

21

Накадзима, К. и др. Gs-связанная передача сигналов GPCR в нейронах AgRP запускает устойчивое увеличение потребления пищи. Nat. Commun. 7 , 10268 (2016).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

22

Краш, м.Дж., Шах, Б. П., Кода, С. и Лоуэлл, Б. Б. Быстрая и отсроченная стимуляция питания эндогенно высвобождаемыми медиаторами нейронов AgRP ГАМК, NPY и AgRP. Cell Metab. 18 , 588–595 (2013).

CAS Статья PubMed Google Scholar

23

Shi, Y.C. et al. Arcuate NPY контролирует симпатический выход и функцию BAT через реле нейронов тирозингидроксилазы в PVN. Cell Metab. 17 , 236–248 (2013).

CAS Статья PubMed Google Scholar

24

Fenselau, H. et al. Быстро действующий глутаматергический контур насыщения ARC → PVH постсинаптически регулируется альфа-MSH. Nat. Neurosci. 20 , 42–51 (2017).

CAS Статья PubMed Google Scholar

25

Симадзу Т., Фукуда А.И Бан Т. Взаимное влияние вентромедиального и латерального ядер гипоталамуса на уровень глюкозы в крови и содержание гликогена в печени. Nature 210 , 1178–1179 (1966).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

26

Klockener, T. et al. Питание с высоким содержанием жиров способствует ожирению за счет ингибирования рецептора инсулина / PI3K нейронов SF-1 VMH. Nat. Neurosci. 14 , 911–918 (2011).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

27

Мик, Т. Х. и др. Функциональная идентификация нейросхемы, регулирующей уровень глюкозы в крови. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113 , E2073 – E2082 (2016) Исчерпывающая статья, которая охватывает как связность, так и функциональные аспекты, с особым вниманием к подмножеству нейронов VMH в контррегуляции глюкозы. Авторы идентифицируют активирующую проекцию от VMH к aBNST, которая увеличивает уровень глюкозы в крови; подавление нейронов VMH нарушило нормализацию уровня глюкозы в крови во время гипогликемии .

CAS Статья PubMed Google Scholar

28

Stanley, S.A. et al. Двунаправленный электромагнитный контроль гипоталамуса регулирует питание и обмен веществ. Природа 531 , 647–650 (2016).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

29

Мейстер М. Физические пределы магнитогенетики. Элиф 5 , e17210 (2016).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

30

Bartelt, A. et al. Активность коричневой жировой ткани контролирует клиренс триглицеридов. Nat. Med. 17 , 200–205 (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

31

Ю. С. и др. Глутаматергические нейроны преоптической области, которые экспрессируют рецепторы лептина, управляют температурно-зависимым гомеостазом массы тела. J. Neurosci. 36 , 5034–5046 (2016).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

32

Накамура, К. и Моррисон, С. Ф. Термосенсорный путь, контролирующий температуру тела. Nat. Neurosci. 11 , 62–71 (2008).

CAS Статья PubMed Google Scholar

33

Лазарь, М.и другие. Рецепторы простагландина EP3 в среднем преоптическом ядре имеют решающее значение для ответа на лихорадку. Nat. Neurosci. 10 , 1131–1133 (2007).

CAS Статья PubMed Google Scholar

34

Дженнингс, Дж. Х., Рицци, Г., Стаматакис, А. М., Унг, Р. Л. и Стубер, Г. Д. Архитектура тормозной цепи латерального гипоталамуса управляет питанием. Наука 341 , 1517–1521 (2013).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

35

Morgan, D.A. et al. Регулирование толерантности к глюкозе и симпатической активности посредством передачи сигналов MC4R в боковом гипоталамусе. Диабет 64 , 1976–1987 (2015) Статья, проливающая свет на сложную тему передачи сигналов меланокортина. Было обнаружено, что дискретное восстановление MC4R в LHA снижает непереносимость глюкозы у мышей с дефицитом MC4R всего тела; улучшение могло быть связано с зависимым от симпатической нервной системой контролем утилизации BAT глюкозы, происходящим без изменений массы тела .

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

36

Сайпесс, А. М. и др. Идентификация и важность коричневой жировой ткани у взрослых людей. N. Engl. J. Med. 360 , 1509–1517 (2009) Приведены убедительные экспериментальные доказательства (повторного) открытия функционально активных BAT у взрослых людей. Такие данные были независимо описаны в аналогичных классических статьях того же года в ссылках 37–39, работа, которая оживила область исследований бурого жира и подогрела интерес к глюкорегуляторным свойствам BAT .

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

37

van Marken Lichtenbelt, W. D. et al. Холодная активированная коричневая жировая ткань у здоровых мужчин. N. Engl. J. Med. 360 , 1500–1508 (2009).

CAS Статья PubMed Google Scholar

38

Виртанен, К. А. и др. Функциональная коричневая жировая ткань у здоровых взрослых. N. Engl. J. Med. 360 , 1518–1525 (2009).

CAS Статья PubMed Google Scholar

39

Saito, M. et al. Высокая частота метаболически активной коричневой жировой ткани у здоровых взрослых людей: последствия воздействия холода и ожирения. Диабет 58 , 1526–1531 (2009).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

40

Орава, Дж.и другие. Различные метаболические реакции коричневой жировой ткани человека на активацию холода и инсулина. Cell Metab. 14 , 272–279 (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

41

Ouellet, V. et al. Температура на улице, возраст, пол, индекс массы тела и диабетический статус определяют распространенность, массу и активность поглощения глюкозы обнаруженными 18F-FDG BAT у людей. J. Clin. Эндокринол.Метаб. 96 , 192–199 (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

42

Chondronikola, M. et al. Коричневая жировая ткань улучшает гомеостаз глюкозы в организме и чувствительность к инсулину у людей. Диабет 63 , 4089–4099 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

43

Ли, П.и другие. У людей коричневая жировая ткань проявляет чувствительный к глюкозе термогенный биоритм. Cell Metab. 23 , 602–609 (2016).

CAS Статья PubMed Google Scholar

44

Gerhart-Hines, Z. et al. Ядерный рецептор Rev-erbalpha контролирует циркадную термогенную пластичность. Природа 503 , 410–413 (2013).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

45

Покай, А.и другие. Гипоталамические K (АТФ) каналы контролируют выработку глюкозы в печени. Nature 434 , 1026–1031 (2005).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

46

Bruning, J. C. et al. Роль рецепторов инсулина мозга в контроле массы тела и воспроизводства. Science 289 , 2122–2125 (2000) В этой статье представлены некоторые из первых генетических доказательств нового ключевого места воздействия инсулина на утилизацию энергии и топливный метаболизм — мозг.С появлением условного мутагенеза делеция IR в нейронах головного мозга и астроглии резюмировала несколько ключевых особенностей метаболического синдрома .

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ Google Scholar

47

Кишор П. и др. Активация К (АТФ) каналов подавляет выработку глюкозы у человека. J. Clin. Вкладывать деньги. 121 , 4916–4920 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

48

Спансвик, Д., Смит, М. А., Миршамси, С., Раус, В. Х. и Эшфорд, М. Л. Инсулин активирует АТФ-чувствительные K + каналы в нейронах гипоталамуса худых, но не страдающих ожирением крыс. Nat. Neurosci. 3 , 757–758 (2000).

CAS Статья PubMed Google Scholar

49

Qiu, J. et al. Инсулин возбуждает анорексигенные нейроны проопиомеланокортина посредством активации канонических временных каналов рецепторного потенциала. Cell Metab. 19 , 682–693 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

50

Hausen, A.C. et al. Инсулинозависимая активация нейронов МСН снижает двигательную активность и чувствительность к инсулину при ожирении. Cell Rep. 17 , 2512–2521 (2016).

CAS Статья PubMed Google Scholar

51

Консоли, А., Нурджан, Н., Капани, Ф. и Герич, Дж. Преобладающая роль глюконеогенеза в увеличении продукции глюкозы в печени при NIDDM. Диабет 38 , 550–557 (1989).

CAS Статья PubMed Google Scholar

52

Obici, S., Zhang, B. B., Karkanias, G. & Rossetti, L. Передача сигналов инсулина в гипоталамус необходима для подавления выработки глюкозы. Nat. Med. 8 , 1376–1382 (2002).

CAS Статья PubMed Google Scholar

53

Иноуэ, Х. и др. Роль печеночного STAT3 в действии мозгового инсулина на производство глюкозы в печени. Cell Metab. 3 , 267–275 (2006).

CAS Статья PubMed Google Scholar

54

Lin, H. V. et al. Дивергентная регуляция расхода энергии и продукции глюкозы в печени рецептором инсулина в связанном с агути белке и нейронах POMC. Диабет 59 , 337–346 (2010).

CAS Статья PubMed Google Scholar

55

Scherer, T. et al. Инсулин мозга контролирует липолиз жировой ткани и липогенез. Cell Metab. 13 , 183–194 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

56

Koch, L. et al. Центральное действие инсулина регулирует периферический метаболизм глюкозы и жиров у мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 118 , 2132–2147 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

57

Wunderlich, F. T. et al. Передача сигналов интерлейкина-6 в клетках паренхимы печени подавляет воспаление печени и улучшает системное действие инсулина. Cell Metab. 12 , 237–249 (2010).

CAS Статья PubMed Google Scholar

58

Геллинг, Р.W. et al. Действие инсулина в головном мозге способствует снижению уровня глюкозы во время лечения диабета инсулином. Cell Metab. 3 , 67–73 (2006).

CAS Статья PubMed Google Scholar

59

Оно, Х. и др. Активация гипоталамической киназы S6 опосредует индуцированную диетой резистентность печени к инсулину у крыс. J. Clin. Вкладывать деньги. 118 , 2959–2968 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

60

Смит, М.A. et al. Рибосомный S6K1 в нейронах POMC и AgRP регулирует гомеостаз глюкозы, но не пищевое поведение мышей. Cell Rep. 11 , 335–343 (2015).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

61

Сандовал, Д. А., Баньоль, Д., Вудс, С. С., Д’Алессио, Д. А. и Сили, Р. Дж. Аркуатные рецепторы глюкагоноподобного пептида 1 регулируют гомеостаз глюкозы, но не прием пищи. Диабет 57 , 2046–2054 (2008).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

62

Mighiu, P. I. et al. Передача сигналов глюкагона в гипоталамусе подавляет выработку глюкозы в печени. Nat. Med. 19 , 766–772 (2013).

CAS Статья PubMed Google Scholar

63

Abraham, M.A. et al. Гипоталамический глюкагон передает сигналы через каналы KATP, чтобы регулировать выработку глюкозы. Мол. Метаб. 3 , 202–208 (2014).

CAS Статья PubMed Google Scholar

64

Finan, B. et al. Рационально разработанный триагонист мономерного пептида корректирует ожирение и диабет у грызунов. Nat. Med. 21 , 27–36 (2015).

CAS Статья PubMed Google Scholar

65

Эдгертон, Д. С.И Черрингтон, А. Д. Уместно ли действие инсулина в головном мозге для контроля уровня глюкозы в плазме у людей? Диабет 64 , 696–699 (2015).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

66

Борн, Дж. И др. Нюхание нейропептидов: трансназальный подход к человеческому мозгу. Nat. Neurosci. 5 , 514–516 (2002).

CAS Статья PubMed Google Scholar

67

Бенедикт К.и другие. Интраназальный инсулин усиливает постпрандиальный термогенез и снижает уровень постпрандиального сывороточного инсулина у здоровых мужчин. Диабет 60 , 114–118 (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

68

Hallschmid, M. et al. Интраназальный инсулин уменьшает жировые отложения у мужчин, но не у женщин. Диабет 53 , 3024–3029 (2004).

CAS Статья PubMed Google Scholar

69

Хени, М.и другие. Центральное введение инсулина улучшает чувствительность к инсулину всего тела через гипоталамус и парасимпатические реакции у мужчин. Диабет 63 , 4083–4088 (2014).

CAS Статья PubMed Google Scholar

70

Tschritter, O. et al. Цереброкортикальный ответ на гиперинсулинемию снижен у людей с избыточным весом: магнитоэнцефалографическое исследование. Proc. Natl Acad. Sci. США 103 , 12103–12108 (2006).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

71

Obici, S., Feng, Z., Karkanias, G., Baskin, D. G. & Rossetti, L. Уменьшение количества рецепторов инсулина в гипоталамусе вызывает гиперфагию и инсулинорезистентность у крыс. Nat. Neurosci. 5 , 566–572 (2002).

CAS Статья PubMed Google Scholar

72

Мартин, Б.C. et al. Роль глюкозы и инсулинорезистентности в развитии сахарного диабета 2 типа: результаты последующего 25-летнего исследования. Lancet 340 , 925–929 (1992).

CAS Статья PubMed Google Scholar

73

Fujikawa, T. et al. Лептин задействует нервную систему гипоталамуса, чтобы обеспечить выживание в отсутствие инсулина. Cell Metab. 18 , 431–444 (2013).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

74

Герман, Дж.P. et al. Лептин активирует новый механизм ЦНС для инсулиннезависимой нормализации тяжелой диабетической гипергликемии. Эндокринология 152 , 394–404 (2011).

CAS Статья PubMed Google Scholar

75

Yu, X., Park, B.H., Wang, M. Y., Wang, Z. V. & Unger, R.H. Заставить грызунов с диабетом 1 типа с дефицитом инсулина процветать без инсулина. Proc. Natl Acad. Sci. США 105 , 14070–14075 (2008).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

76

Berglund, E. D. et al. Прямое действие лептина на нейроны ПОМК регулирует гомеостаз глюкозы и чувствительность печени к инсулину у мышей. J. Clin. Вкладывать деньги. 122 , 1000–1009 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

77

Vogt, M.C. et al.Действие инсулина у новорожденных нарушает формирование нервной цепи гипоталамуса в ответ на кормление матери с высоким содержанием жиров. Cell 156 , 495–509 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

78

Rosario, W. et al. Нейронная карта от мозга к островку поджелудочной железы показывает дифференциальную регуляцию глюкозы в различных областях гипоталамуса. Диабет 65 , 2711–2723 (2016).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

79

Партон, Л. Э. и др. Чувствительность к глюкозе нейронами POMC регулирует гомеостаз глюкозы и нарушается при ожирении. Nature 449 , 228–232 (2007).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

80

Рен, Х., Лу, Т. Ю., Макгроу, Т. Э. и Акчили, Д.Анорексия и нарушение метаболизма глюкозы у мышей с гипоталамической абляцией нейронов Glut4. Диабет 64 , 405–417 (2015).

CAS Статья PubMed Google Scholar

81

Ren, H. et al. Экспрессия Glut4 определяет инсулино-чувствительную популяцию нейронов гипоталамуса. Мол. Метаб. 3 , 452–459 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

82

Мюнцберг, Х., Flier, J. S. & Bjorbaek, C. Регион-специфическая резистентность к лептину в гипоталамусе мышей с ожирением, вызванным диетой. Эндокринология 145 , 4880–4889 (2004).

Артикул CAS PubMed Google Scholar

83

Enriori, P.J. et al. Ожирение, вызванное диетой, вызывает тяжелую, но обратимую резистентность к лептину в дугообразных нейронах меланокортина. Cell Metab. 5 , 181–194 (2007).

CAS Статья PubMed Google Scholar

84

Клейнриддерс, А.и другие. Передача сигналов MyD88 в ЦНС необходима для развития резистентности к лептину, вызванной жирными кислотами, и ожирения, вызванного диетой. Cell Metab. 10 , 249–259 (2009).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

85

Belgardt, B. F. et al. Передача сигналов c-Jun N-терминальной киназы 1 в гипоталамусе и гипофизе координирует метаболизм глюкозы. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 6028–6033 (2010).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ Google Scholar

86

Jais, A. & Bruning, J. C. Воспаление гипоталамуса при ожирении и метаболических заболеваниях. J. Clin. Вкладывать деньги. 127 , 24–32 (2017).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

87

Olofsson, L.E., Unger, E.K., Cheung, C.C. & Xu, A.W. Модуляция функции AgRP-нейронов с помощью SOCS3 как инициирующее событие в индуцированной диетой резистентности гипоталамуса к лептину. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , E697 – E706 (2013).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

88

Zhang, X. et al. Гипоталамический IKKbeta / NF-kappaB и ER стресс связывают переедание с энергетическим дисбалансом и ожирением. Cell 135 , 61–73 (2008).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

89

Цаусиду, Э.и другие. Определенные роли активации JNK и IKK в агути-связанных пептидных нейронах в развитии ожирения и инсулинорезистентности. Cell Rep. 9 , 1495–1506 (2014).

CAS Статья Google Scholar

90

Thaler, J. P. et al. Ожирение связано с повреждением гипоталамуса у грызунов и людей. J. Clin. Вкладывать деньги. 122 , 153–162 (2012).

CAS Статья Google Scholar

91

Берксет, К.E. et al. Гипоталамический глиоз, связанный с кормлением с высоким содержанием жиров, обратим у мышей: комбинированное исследование иммуногистохимии и магнитно-резонансной томографии. Эндокринология 155 , 2858–2867 (2014).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

92

Schur, E.A. et al. Радиологические доказательства того, что гипоталамический глиоз связан с ожирением и инсулинорезистентностью у людей. Ожирение (Серебряная весна) 23 , 2142–2148 (2015).

CAS Статья Google Scholar

93

Jais, A. et al. VEGF, полученный из миелоидных клеток, поддерживает усвоение глюкозы мозгом и ограничивает когнитивные нарушения при ожирении. Cell 166 , 1338–1340 (2016).

CAS Статья PubMed Google Scholar

94

Вальдеаркос, М.и другие. Микроглия определяет влияние потребления насыщенных жиров на воспаление гипоталамуса и нейрональную функцию. Cell Rep. 9 , 2124–2138 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

95

Camporez, J. P. et al. Антитела против миостатина увеличивают мышечную массу и силу и улучшают чувствительность к инсулину у старых мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 2212–2217 (2016).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed Google Scholar

96

Steculorum, S. M. et al. Ингибирование передачи сигналов P2Y6 в нейронах AgRP снижает потребление пищи и улучшает системную чувствительность к инсулину при ожирении. Cell Rep. 18 , 1587–1597 (2017).

CAS Статья PubMed Google Scholar

97

Krashes, M. J. et al. Возбуждающее паравентрикулярное ядро ​​для нейронной цепи AgRP, которая вызывает чувство голода. Природа 507 , 238–242 (2014).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

98

Zhan, C. et al. Острое и долгосрочное подавление пищевого поведения нейронами POMC в стволе мозга и гипоталамусе соответственно. J. Neurosci. 33 , 3624–3632 (2013).

CAS Статья PubMed Google Scholar

99

Бернар, К.Lecöns de Phisologie Expérimentale appliquée la médecine, faites au Collége de France. JB Bailliére et fils, 296–313 (Librairies de l’academie Imperiale de Medecine, 1855).

100

Чен, Ю., Лин, Ю. К., Куо, Т. В. и Найт, З. А. Сенсорное обнаружение пищи быстро модулирует дугообразные схемы кормления. Cell 160 , 829–841 (2015).

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

101

Раффан, Э.и другие. Делеция в собачьем гене POMC связана с весом и аппетитом у склонных к ожирению собак лабрадора-ретривера. Cell Metab. 23 , 893–900 (2016).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

102

Koch, M. et al. Гипоталамические нейроны POMC способствуют питанию, индуцированному каннабиноидами. Природа 519 , 45–50 (2015).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

103

Gropp, E.и другие. Нейроны, экспрессирующие пептид, родственные агути, являются обязательными для кормления. Nat. Neurosci. 8 , 1289–1291 (2005).

CAS Статья PubMed Google Scholar

104

Ву, К., Бойл, М. П. и Палмитер, Р. Д. Потеря ГАМКергической передачи сигналов нейронами AgRP к парабрахиальному ядру приводит к голоданию. Cell 137 , 1225–1234 (2009).

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

105

Гамари-Лангроуди, М.и другие. G-протеин-независимое соединение MC4R с Kir7.1 в нейронах гипоталамуса. Природа 520 , 94–98 (2015).

CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Central Google Scholar

Регуляция гистонов в ЦНС: основные принципы эпигенетической пластичности

Аапола У., Шибуя К., Скотт Х.С., Оллила Дж., Вихинен М., Хейно М и др. (2000). Выделение и первоначальная характеристика нового гена цинкового пальца, DNMT3L, на 21q22.3, относящийся к семейству гена цитозин-5-метилтрансферазы 3. Genomics 65 : 293–298.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Абель Т., Зукин Р.С. (2008). Эпигенетические мишени ингибирования HDAC при нейродегенеративных и психических расстройствах. Curr Opin Pharmacol 8 : 57–64.

CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

Ахмад К., Хеникофф С. (2002).Вариант гистона h4.3 маркирует активный хроматин за счет независимой от репликации сборки нуклеосом. Mol Cell 9 : 1191–1200. Эта работа была первой, чтобы продемонстрировать, что h4.3 депонируется в хроматине независимым от репликации образом, и дополнительно предоставила доказательства роли h4.3 в маркировке активного хроматина .

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Аджиро К. (2000).Фосфорилирование гистона h3B в апоптотических клетках млекопитающих. Связь с фрагментацией ДНК. J Biol Chem 275 : 439–443.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Акбарян С., Чен Р.З., Грибнау Дж., Расмуссен Т.П., Фонг Х., Яениш Р. и др. (2001). Паттерн экспрессии гена MeCP2 синдрома Ретта в префронтальной коре головного мозга приматов. Neurobiol Disease 8 : 784–791.

CAS Статья Google Scholar

Аларкон Дж. М., Маллерет Г., Тузани К., Вронская С., Исии С., Кандел Э. Р. и др. (2004). Ацетилирование хроматина, память и LTP нарушены у CBP +/- мышей: модель когнитивного дефицита при синдроме Рубинштейна-Тайби и его улучшения. Нейрон 42 : 947–959.

CAS Статья PubMed Google Scholar

Альбиг В., Денеке Д. (1997).Кластер гистоновых генов человека в локусе D6S105. Hum Genet 101 : 284–294.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Эллис С.Д., Гловер К.В., Боуэн Дж. К., Горовский М. А. (1980). Варианты гистонов, специфичные для транскрипционно активного амитотически делящегося макронуклеуса одноклеточного эукариота Tetrahymena thermophila. Cell 20 : 609–617.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Allis CD, Jenuwein T, Reinberg D (2007). Эпигенетика . CSHL Press: Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк.

Google Scholar

Амир Р.Э., Ван ден Вейвер И.Б., Ван М., Тран CQ, Франк У., Зогби HY (1999). Синдром Ретта вызывается мутациями в X-сцепленном MECP2, кодирующем метил-CpG-связывающий белок 2. Nat Genet 23 : 185–188.

CAS Статья Google Scholar

Аргентаро А., Ян Дж. К., Чепмен Л., Ковальчик М. С., Гиббонс Р. Дж., Хиггс Д. Р. и др. (2007).Структурные последствия болезнетворных мутаций в домене ATRX-DNMT3-DNMT3L (ADD) хроматина-ассоциированного белка ATRX. Proc Natl Acad Sci USA 104 : 11939–11944.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ballas N, Grunseich C, Lu DD, Speh JC, Mandel G (2005). REST и его корепрессоры опосредуют пластичность хроматина нейронального гена на протяжении всего нейрогенеза. Cell 121 : 645–657.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Banaszynski LA, Allis CD, Lewis PW (2010). Варианты гистонов в развитии многоклеточных. Dev Cell 19 : 662–674.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Bannister AJ, Zegerman P, Partridge JF, Miska EA, Thomas JO, Allshire RC et al (2001).Селективное распознавание метилированного лизина 9 на гистоне h4 хромо-доменом HP1. Природа 410 : 120–124.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Бернштейн Э., Хак С.Б. (2006). Нуклеосома: небольшое изменение имеет большое значение. Int J Biochem Cell Biol 84 : 505–517.

CAS Статья Google Scholar

Bérubé NG (2011).ATRX в сборке хроматина и архитектуре генома во время развития и болезни. Biochem Cell Biol 89 : 435–444.

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Bérubé NG, Smeenk CA, Picketts DJ (2000). Зависимое от клеточного цикла фосфорилирование белка ATRX коррелирует с изменениями ядерного матрикса и ассоциации хроматина. Hum Mol Genet 9 : 539–547.

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Боннефой Э, Орси Г.А., Кубл П., Лоппин Б. (2007). Существенная роль Drosophila HIRA в сборке отцовского хроматина de novo при оплодотворении. PLoS Genet 3 : 1991–2006.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Borrelli E, Nestler EJ, Allis CD, Sassone-Corsi P (2008).Расшифровка эпигенетического языка пластичности нейронов. Нейрон 60 : 961–974.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Bosch A, Suau P (1995). Изменения в составе вариантов ядра гистонов в дифференцирующихся нейронах: роли дифференциального оборота и скорости синтеза. Eur J Cell Biol 68 : 220–225.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Брами-Шерье К., Лаваур Дж., Страницы С, Артур Дж. С., Кабош Дж. (2007).Глутамат индуцирует фосфорилирование гистона h4, но не ацетилирование в нейронах полосатого тела: роль митоген- и стресс-активируемой киназы-1. J Neurochem 101 : 697–708.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Брами-Черриер К., Валджент Э., Эрве Д., Дарра Дж., Корвол Дж. С., Страницы С и др. (2005). Анализ молекулярных и поведенческих эффектов кокаина у мышей с дефицитом митоген- и стресс-активированной протеинкиназы-1. J Neurosci 25 : 11444–11454.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Brownell JE, Zhou J, Ranalli T., Kobayashi R, Edmondson DG, Roth SY et al (1996). Гистонацетилтрансфераза A Tetrahymena: гомолог дрожжевого Gcn5p, связывающий ацетилирование гистона с активацией гена. Cell 84 : 843–851. Эта новаторская рукопись была первой, предоставившей доказательства прямой связи Gcn5-опосредованного ацетилирования гистонов с активной регуляцией гена .

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Бультман С., Гебур Т., Йи Д., Ла Мантиа К., Николсон Дж., Гиллиам А. и др. (2000). Нулевая мутация Brg1 у мышей выявляет функциональные различия между комплексами SWI / SNF млекопитающих. Mol Cell 6 : 1287–1295.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Cardoso C, Lutz Y, Mignon C, Compe E, Depetris D, Mattei MG et al (2000).Мутации ATR-X вызывают нарушение ядерной локализации и изменение свойств связывания ДНК белка XNP / ATR-X. J Med Genet 37 : 746–751.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Cardoso C, Timsit S, Villard L, Khrestchatisky M, Fontes M, Colleaux L (1998). Специфическое взаимодействие между продуктом гена XNP / ATR-X и доменом SET белка EZh3 человека. Hum Mol Genet 7 : 679–684.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Chen ZF, Paquette AJ, Anderson DJ (1998). NRSF / REST требуется in vivo для репрессии множественных нейрональных генов-мишеней во время эмбриогенеза. Нат Генет 20 : 136–142.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Cheung WL, Ajiro K, Samejima K, Kloc M, Cheung P, Mizzen CA et al (2003).Апоптотическое фосфорилирование гистона h3B опосредуется стерильной двадцать киназой млекопитающих. Cell 113 : 507–517.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Chi T (2003). Последовательные роли Brg, субъединицы АТФазы в комплексах ремоделирования хроматина BAF, в развитии тимоцитов. Иммунитет 19 : 169–182.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Chong JA, Tapia-Ramirez J, Kim S, Toledo-Aral JJ, Zheng Y, Boutros MC et al (1995).REST: белок-глушитель млекопитающих, который ограничивает экспрессию гена натриевого канала в нейронах. Cell 80 : 949–957.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Клейтон А.Л., Роуз С., Барратт М.Дж., Махадеван Л.К. (2000). Фосфоацетилирование гистона h4 на c-fos- и c-jun-ассоциированных нуклеосомах при активации гена. EMBO J 19 : 3714–3726.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Костанци К., Персон Дж. Р. (1998).Гистон macroh3A1 сконцентрирован в неактивной Х-хромосоме самок млекопитающих. Природа 393 : 599–601.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Couldrey C, Carlton MBL, Nolan PM, Colledge WH, Evans MJ (1999). Вставка ловушки ретровирусного гена в ген гистона 3.3A вызывает частичную неонатальную летальность, задержку роста, нервно-мышечный дефицит и самцовскую субфертильность у трансгенных мышей. Hum Mol Genet 8 : 2489–2495.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Covington 3rd HE, Maze I, LaPlant QC, Vialou VF, Ohnishi YN, Berton O et al (2009). Антидепрессивное действие ингибиторов гистондеацетилазы. J Neurosci 29 : 11451–11460.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Crosio C, Heitz E, Allis CD, Borrelli E, Sassone-Corsi P (2003).Ремоделирование хроматина и нейрональный ответ: множественные сигнальные пути индуцируют специфические модификации гистона h4 и раннюю экспрессию генов в нейронах гиппокампа. J Cell Sci 116 : 4905–4914. Первая работа, показывающая, что многочисленные связанные с пластичностью сигнальные каскады в ЦНС связаны с фосфорилированием h4S10 и ацетилированием h4K14, метками, связанными с динамическим ремоделированием хроматина и активацией генов .

CAS Статья PubMed Google Scholar

Дай Дж., Хайланд Э.М., Юань Д.С., Хуанг Х., Бадер Дж. С., Боке Дж. Д. (2008).Зондирование функции нуклеосом: универсальная библиотека синтетических мутантов гистона h4 и h5. Cell 134 : 1066–1078.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Дэй JJ, Sweatt JD (2011). Эпигенетические механизмы познания. Нейрон 70 : 813–829.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Сделка РБ, Хеникофф Дж. Г., Хеникофф С (2010).Полногеномная кинетика оборота нуклеосом определяется метаболическим мечением гистонов. Science 328 : 1161–1164 Используя недавно разработанный метод CATCH-IT для метаболической маркировки и мониторинга скорости включения гистонов in vivo , эта рукопись продемонстрировала быструю кинетику обмена гистонов, что позволяет предположить, что вариантные гистоновые белки ( например, h4.3) может демонстрировать значительно более низкую стабильность в хроматине по сравнению с каноническими гистонами .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Дитон А.М., Птица А (2011). CpG-островки и регуляция транскрипции. Genes Dev 25 : 1010–1022.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Дойринг Р., Фанти Л., Армстронг Дж. А., Сарте М., Папулас О., Престел М. и др. (2000).Ремоделирующий хроматин белок ISWI необходим для экспрессии генов и поддержания структуры хроматина более высокого порядка in vivo . Mol Cell 5 : 355–365.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Даялан А., Тамас Р., Бок И., Таттермуш А., Димитрова Е., Кудитипуди С. и др. (2011). Домен ATRX-ADD связывается с пептидами хвоста h4 и считывает комбинированное состояние метилирования K4 и K9. Hum Mol Genet 20 : 2195–2203.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Dietz DM, LaPlant Q, Watts EL, Hodes GE, Russo SJ, Feng J et al (2011). Отцовская передача патологий, вызванных стрессом. Биологическая психиатрия 70 : 408–414.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Дран П., Уарарни К., Депо А., Шуайб М., Хамиче А. (2010).Связанный со смертью белок DAXX представляет собой новый гистоновый шаперон, участвующий в независимом от репликации отложении h4.3. Genes Dev 24 : 1253–1265.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Дуан К., Чен Х, Коста М., Дай В. (2008). Фосфорилирование h4S10 блокирует доступ h4K9 для специфических антител и гистон-метилтрансферазы. Роль в регуляции динамики хроматина и эпигенетического наследования во время митоза. J Biol Chem 283 : 33585–33590.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Dulac C (2010 г.). Функция мозга и пластичность хроматина. Природа 465 : 728–735.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Данн К.Л., Дэви-младший (2005). Стимуляция пути Ras-MAPK приводит к независимому фосфорилированию гистона h4 по серину 10 и 28. Онкоген 24 : 3492–3502.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Эгельхофер Т.А., Минода А., Клугман С., Ли К., Коласинская-Звеж П., Алексеенко А.А. и др. (2011). Оценка качества антител, модифицирующих гистоны. Nat Struct Mol Biol 18 : 91–93.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Эггер Дж., Лян Дж., Апарисио А., Джонс ПА (2004).Эпигенетика болезней человека и перспективы эпигенетической терапии. Природа 429 : 457–463.

CAS Статья Google Scholar

Emrich HM, von Zerssen D, Kissling W, Moller HJ (1981). Лечебный эффект вальпроата при мании. Am J Psychiatry 138 : 256.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Eustermann S, Yang JC, Law MJ, Amos R, Chapman LM, Jelinska C et al (2011).Комбинаторное считывание модификаций гистона h4 указывает на локализацию ATRX в гетерохроматине. Nat Struct Mol Biol 18 : 777–782.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Фейнберг А.П. (2007). Фенотипическая пластичность и эпигенетика болезней человека. Природа 447 : 433–440.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Филиппакопулос П., Ци Дж., Пикауд С., Шен Й., Смит В. Б., Федоров О. и др. (2010).Селективное ингибирование бромодоменов BET. Природа 468 : 1067–1073. Используя высокопроизводительный биохимический скрининг, эта работа идентифицировала первый известный пример селективного и высокоэффективного ингибитора бромодоменов семейства BET и указала на его полезность в качестве нового антипролиферативного лечения рака .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Flavell SW, Cowan CW, Kim TK, Greer PL, Lin Y, Paradis S et al (2006).Зависимая от активности регуляция факторов транскрипции MEF2 подавляет количество возбуждающих синапсов. Наука 311 : 1008–1012.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Франк Д., Дюнеке Д., Альбиг В. (2003). Дифференциальная экспрессия замещающих человеческих и зависимых от клеточного цикла генов гистонов h4. Ген 312 : 135–143.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Гиббонс Р.Дж., Пикетс Д.Д., Виллард Л., Хиггс Д.Р. (1995).Мутации в предполагаемом глобальном регуляторе транскрипции вызывают Х-сцепленную умственную отсталость с альфа-талассемией (синдром ATR-X). Cell 80 : 837–845. Представлено первое доказательство того, что мутации в гене ATRX, кодируемом X-хромосомой, приводят к синдрому X-связанной умственной отсталости, сопровождающемуся альфа-талассемией .

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Goldberg AD, Banaszynski LA, Noh KM, Lewis PW, Elsaesser SJ, Stadler S et al (2010).Определенные факторы контролируют локализацию варианта гистона h4.3 в определенных областях генома. Cell 140 : 678–691. Эта рукопись предоставила первую ChIP-seq карту по всему эпигеному для локализации h4.3 в ES клетках мыши и в нейрональных предшественниках, а также идентифицировала Atrx и Daxx в качестве альтернативных шаперонов для h4.3 в гетерохроматических локусах .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Говин Дж., Дорси Дж., Гоше Дж., Руссо С., Хохбин С., Бергер С.Л. (2010).Систематический скрининг выявляет новую функциональную динамику гистонов h4 и h5 во время гаметогенеза. Genes Dev 24 : 1772–1786.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Greer PL, Greenberg ME (2008). От синапса к ядру: кальций-зависимая транскрипция гена в контроле развития и функции синапсов. Нейрон 59 : 846–860.

CAS Статья Google Scholar

Gupta S, Kim SY, Artis S, Molfese DL, Schumacher A, Sweatt JD et al (2010).Метилирование гистонов регулирует формирование памяти. J Neurosci 30 : 3589–3599.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Gutierrez RM, Hnilica LS (1967). Тканевая специфичность фосфорилирования гистонов. Наука 157 : 1324–1325.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Хейк С.Б., Гарсия Б.А., Дункан Э.М., Кауэр М., Деллер Г., Шабановиц Дж. и др. (2006).Паттерны экспрессии и посттрансляционные модификации, связанные с вариантами гистона h4 млекопитающих. J Biol Chem 281 : 559–568.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Хейк С.Б., Гарсия Б.А., Кауэр М., Бейкер С.П., Шабановиц Дж., Хант Д.Ф. и др. (2005). Фосфорилирование серина 31 варианта гистона h4.3 специфично для областей, граничащих с центромерами в метафазных хромосомах. Proc Natl Acad Sci USA 102 : 6344–6349.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Hammoud SS, Nix DA, Zhang H, Purwar J, Carrell DT, Cairns BR (2009). Характерный хроматин в сперме человека упаковывает гены развития эмбриона. Природа 460 : 473–478.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Heaphy CM, de Wilde RF, Jiao Y, Klein AP, Edil BH, Shi C et al (2011).Измененные теломеры в опухолях с мутациями ATRX и DAXX. Наука 333 : 425.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Хеникофф С (2008). Дестабилизация нуклеосом в эпигенетической регуляции экспрессии генов. Nat Rev Genet 9 : 15–26.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Хеникофф С (2009).Лабильные нуклеосомы h4.3 + h3A.Z маркируют «участки, свободные от нуклеосом». Нат Генет 41 : 865–866.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ho L, Crabtree GR (2010). Ремоделирование хроматина в процессе развития. Природа 463 : 474–484. Всесторонний обзор ремоделирования хроматина во время развития .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Хо Л., Джоти Р., Ронан Дж. Л., Цуй К., Чжао К., Крэбтри Г. Р. (2009).Комплекс ремоделирования хроматина эмбриональных стволовых клеток, esBAF, является важным компонентом основной транскрипционной сети плюрипотентности. Proc Natl Acad Sci USA 106 : 5187–5191.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Hodl M, Basler K (2009). Транскрипция в отсутствие гистона h4.3. Curr Biol 19 : 1221–1226.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Хантер Р.Г., Маккарти К.Дж., Милн Т.А., Пфафф Д.В., МакИвен Б.С. (2009).Регуляция метилирования гистона h4 гиппокампа при остром и хроническом стрессе. Proc Natl Acad Sci USA 106 : 20912–20917.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Hyland EM, Cosgrove MS, Molina H, Wang D, Pandey A, Cottee RJ et al (2005). Понимание роли модифицируемых остатков гистона h4 и гистона h5 ядра в Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol 25 : 10060–10070.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Ивасе С., Сян Б., Гош С., Рен Т., Льюис П.У., Кокран JC и др. (2011). Домен ATRX ADD связывает механизм распознавания атипичного метилирования гистонов с синдромом умственной отсталости человека. Nat Struct Mol Biol 18 : 769–776. Революционное структурное исследование, демонстрирующее важность домена ATRX ADD, который часто мутирует при синдроме ATR-X, в связывании h4K9me3 и последующей локализации в перицентромерном гетерохроматине .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Jaenisch R, Bird A (2003). Эпигенетическая регуляция экспрессии генов: как геном объединяет внутренние и внешние сигналы. Нат Генет 33 (Дополнение): 245–254.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Jenuwein T, Allis CD (2001).Перевод гистонового кода. Наука 293 : 1074–1080.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Цзян Т., Матевосян А., Хуанг Х.С., Страубхаар Дж., Акбарян С. (2008). Выделение нейронального хроматина из ткани мозга. BMC Neurosci 9 : 42.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Джунн Э., Танигучи Х., Чжон Б.С., Чжао Х, Итиджо Х., Мурадян М.М. (2005).Взаимодействие DJ-1 с Daxx подавляет активность киназы 1, регулирующую сигнал апоптоза, и гибель клеток. Proc Natl Acad Sci USA 102 : 9691–9696.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Карам К.С., Келлнер В.А., Такенака Н., Клеммонс А.В., Корсес В.Г. (2010). 14-3-3 обеспечивает взаимодействие гистонов во время элонгации транскрипции у Drosophila. PLoS Genet 6 : e1000975.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Ким Дж. К., Ха СО, Чой Х, Ли К. С., Шин Д., Ли С. и др. (2001). Srg3, мышиный гомолог дрожжевого SWI3, важен для раннего эмбриогенеза и участвует в развитии мозга. Mol Cell Biol 21 : 7787–7795.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Кимура Х (2005).Динамика гистонов в живых клетках, выявленная при фотообесцвечивании. Ремонт ДНК 4 : 939–950.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Кинни К.М., Чандрасекхаран У.М., Ян Л., Шен Дж., Кинтер М., Макдермотт М.С. и др. (2009). Гистон h4 как новый субстрат для MAP-киназы фосфатазы-1. Am J Physiol Cell Physiol 296 : C242 – C249.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Kleefstra T, Brunner HG, Amiel J, Oudakker AR, Nillesen WM, Magee A et al (2006).Мутации потери функции в гистон-метилтрансферазе 1 эухроматина (EHMT1) вызывают синдром субтеломерной делеции 9q34. Am J Hum Genet 79 : 370–377.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Кога М., Исигуро Х., Ядзаки С., Хориучи Ю., Араи М., Нийзато К. и др. (2009). Участие SMARCA2 / BRM в комплексе ремоделирования хроматина SWI / SNF при шизофрении. Hum Mol Genet 18 : 2483–2494.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Конев А.Ю., Трибус М., Сунг Ю.П., Подхраски В., Чин Ю.Л., Емельянов А.В. и др. (2007). Моторный белок CHD1 необходим для отложения варианта гистона h4.3 в хроматин in vivo . Наука 317 : 1087–1090.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Курмули Н., Сан Ю. М., Ван Дер Сар С., Сингх П. Б., Браун Дж. П. (2005).Эпигенетическая регуляция перицентрического гетерохроматина млекопитающих in vivo с помощью HP1. Biochem Biophys Res Commun 337 : 901–907.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Кузаридес Т. (2007). Модификации хроматина и их функции. Cell 128 : 693–705.

CAS Статья Google Scholar

Krimer DB, Cheng G, Skoultchi AI (1993).Индукция мРНК гистонов, замещающих h4.3, во время предкоммиттирующего периода дифференцировки мышиных эритролейкозных клеток. Nucleic Acids Res 21 : 2873–2879.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Кунду Т.К., Палхан В.Б., Ван З., Ан В., Коул П.А., Родер Р.Г. (2000). Активатор-зависимая транскрипция с хроматина in vitro , включающая целевое ацетилирование гистонов с помощью p300. Mol Cell 6 : 551–561.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Lachner M, O’Carroll D, Rea S, Mechtler K, Jenuwein T (2001). Метилирование гистона h4 лизином 9 создает сайт связывания для белков HP1. Природа 410 : 116–120.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Лау ПН, Чунг П. (2011).Путь гистонового кода, включающий фосфорилирование h4 S28 и ацетилирование K27, активирует транскрипцию и препятствует сайленсингу поликомб. Proc Natl Acad Sci USA 108 : 2801–2806. Первое определение роли перекрестного взаимодействия между фосфорилированием h4S28 и ацетилированием h4K27 в антагонизме поликомб и последующей регуляции транскрипционной активности .

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Law MJ, Lower KM, Voon HPJ, Hughes JR, Garrick D, Viprakasit V et al (2010).Белок синдрома ATR-X нацелен на тандемные повторы и влияет на аллель-специфическую экспрессию в зависимости от размера. Cell 143 : 367–378.

CAS Статья PubMed Google Scholar

Lechner MS, Schultz DC, Negorev D, Maul GG, Rauscher III FJ (2005). Белок 1 гетерохроматина млекопитающих связывает различные ядерные белки через общий мотив, который нацелен на домен хромотени. Biochem Biophys Res Commun 331 : 929–937.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Lepagnol-Bestel A-M, Zvara A, Maussion G, Quignon F, Ngimbous B, Ramoz N и др. (2009). DYRK1A взаимодействует с комплексом ремоделирования хроматина REST / NRSF-SWI / SNF, дерегулируя кластеры генов, вовлеченные в нейрональные фенотипические признаки синдрома Дауна. Hum Mol Genet 18 : 1405–1414.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Lessard J, Wu JI, Ranish JA, Wan M, Winslow MM, Staahl BT et al (2007).Существенный переключатель в субъединичном составе комплекса ремоделирования хроматина во время нервного развития. Нейрон 55 : 201–215. Первое свидетельство роли комбинаторной сборки комплексов ремоделирования хроматина во время развития нервной системы .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Левенсон Дж. М., Свитт Дж. Д. (2005). Эпигенетические механизмы формирования памяти. Nat Rev Neurosci 6 : 108–118.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Льюис П.В., Эльзэссер С.Дж., Но К.М., Stadler SC, Allis CD (2010). Daxx является h4.3-специфическим гистоновым шапероном и кооперирует с ATRX в независимой от репликации сборке хроматина на теломерах. Proc Natl Acad Sci USA 107 : 14075–14080.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Li J, Guo Y, Schroeder FA, Youngs RM, Schmidt TW, Ferris C et al (2004).Дофаминовые D2-подобные антагонисты индуцируют ремоделирование хроматина в нейронах полосатого тела посредством передачи сигналов циклической АМФ-протеинкиназы А и рецептора NMDA. J Neurochem 90 : 1117–1131.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Lo WS, Trievel RC, Rojas JR, Duggan L, Hsu JY, Allis CD и др. (2000). Фосфорилирование серина 10 в гистоне h4 функционально связано in vitro и in vivo с Gcn5-опосредованным ацетилированием по лизину 14. Mol Cell 5 : 917–926.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Лорд К.А., Абдоллахи А., Хоффман-Либерманн Б., Либерман Д.А. (1990). Рассмотрение немедленного раннего ответа миелоидных лейкозных клеток на терминальную дифференцировку и стимулы, подавляющие рост. Разница в росте клеток 1 : 637–645.

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Луньяк В.В., Берджесс Р., Префонтейн Г.Г., Нельсон С., Сзе С.Х., Ченовет Дж. и др. (2002).Корепрессор-зависимое подавление хромосомных участков, кодирующих нейрональные гены. Наука 298 : 1747–1752.

CAS Статья PubMed Google Scholar

Macdonald N, Welburn JP, Noble ME, Nguyen A, Yaffe MB, Clynes D et al (2005). Молекулярная основа распознавания фосфорилированного и фосфоацетилированного гистона h4 с помощью 14-3-3. Mol Cell 20 : 199–211.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Мацумото С., Банин Ф., Струве Дж., Син Р., Адамс С., Лю Ю. и др. (2006).Brg1 необходим для поддержания нервных стволовых клеток мышей и глиогенеза. Dev Biol 289 : 372–383.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Лабиринт I, Фэн Дж., Уилкинсон МБ, Сун Х., Шен Л., Нестлер Э.Дж. (2011). Кокаин динамически регулирует отключение гетерохроматина и повторяющихся элементов в прилежащем ядре. Proc Natl Acad Sci USA 108 : 3035–3040.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Maze I, Nestler EJ (2011). Эпигенетический ландшафт зависимости. Ann N Y Acad Sci 1216 : 99–113.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

McClung CA, Nestler EJ (2008). Нейропластичность, опосредованная измененной экспрессией генов. Нейропсихофармакология 33 : 3–17.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Макдауэлл Т.Л., Гиббонс Р.Дж., Сазерленд Х., О’Рурк Д.М., Бикмор В.А., Помбо А. и др. (1999). Локализация предполагаемого регулятора транскрипции (ATRX) в перицентромерном гетерохроматине и коротких плечах акроцентрических хромосом. Proc Natl Acad Sci USA 96 : 13983–13988.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Мишод Д., Бартесаги С., Хелифи А., Беллоди С., Берлиокки Л., Никотера П. и др. (2012). Кальций-зависимое дефосфорилирование гистонового шаперона DAXX регулирует загрузку и транскрипцию h4.3 при активации нейронов. Нейрон 74 : 122–135.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Mito Y, Henikoff JG, Henikoff S (2007).Замена гистона отмечает границы цис-регуляторных доменов. Наука 315 : 1408–1411.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Моррисон А.Дж., Шен Икс (2009). Ремоделирование хроматина вне транскрипции: комплексы INO80 и SWR1. Nat Rev Mol Cell Biol 10 : 373–384.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Нан X, Хоу Дж., Маклин А., Насир Дж., Лафуэнте М.Дж., Шу X и др. (2007).Взаимодействие между белками хроматина MECP2 и ATRX нарушается мутациями, вызывающими наследственную умственную отсталость. Proc Natl Acad Sci USA 104 : 2709–2714.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Nestler EJ (2011). Скрытые переключатели в уме. Sci Am 305 : 76–83.

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Нг С.Ф., Лин Р.К., Лейбутт Д.Р., Баррес Р., Оуэнс Дж. А., Моррис М. Дж. (2010).Хроническая диета с высоким содержанием жиров у отцов программирует дисфункцию бета-клеток у потомства самок крыс. Природа 467 : 963–966. Эта работа предоставила первые доказательства наследования от поколения к поколению отцовского фенотипа (т. Е. Ожирения, возникающего в результате хронической диеты с высоким содержанием жиров) потомству женского пола, потенциально через эпигенетический механизм (например, метилирование ДНК) .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Олав И.А., Рек-Петерсон С.Л., Крабтри Г.Р. (2002).Ядерный актин и связанные с ним белки в ремоделировании хроматина. Annu Rev Biochem 71 : 755–781.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Оои Л., Беляев Н.Д., Мияке К., Вуд И.С., Бакли Нью-Джерси (2006). Активность ремоделирования хроматина BRG1 необходима для эффективного связывания хроматина с помощью репрессорного элемента 1, подавляющего фактор транскрипции (REST), и способствует REST-опосредованной репрессии. J Biol Chem 281 : 38974–38980.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Пандей Н.Б., Марцлуфф В.Ф. (1987). Структура стержень-петля на 3′-конце мРНК гистона необходима и достаточна для регуляции стабильности мРНК гистона. Mol Cell Biol 7 : 4557–4559.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Park JH, Cosgrove MS, Youngman E, Wolberger C, Boeke JD (2002).Поверхность ядра нуклеосомы имеет решающее значение для подавления транскрипции. Нат Генет 32 : 273–279.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Pascreau G, Arlot-Bonnemains Y, Prigent C (2003). Фосфорилирование гистонов и гистоноподобных белков киназами полярных сияний во время митоза. Prog Cell Cycle Res 5 : 369–374.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Питер CJ, Акбарян S (2011).Балансировка активности метилирования гистонов при психических расстройствах. Trends Mol Med 17 : 372–379.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Пикетс DJ, Хиггс Д.Р., Бачу С., Блейк Д.И., Куоррелл О.В.Дж., Гиббонс Р.Дж. (1996). ATRX кодирует новый член семейства белков SNF2: мутации указывают на общий механизм, лежащий в основе синдрома ATR-X. Hum Mol Genet 5 : 1899–1907.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Пина Б., Суау П. (1987). Изменения в составе гистонов h3A и h4 вариантов в дифференцирующихся и зрелых корковых нейронах головного мозга крысы. Dev Biol 123 : 51–58. Эта рукопись была первой, которая указала на то, что гистоновый вариант h4.3 становится преобладающим h4 в мозге с возрастом, что согласуется с тем, что мы теперь знаем относительно его независимого от репликации отложения .

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Potts RC, Zhang P, Wurster AL, Precht P, Mughal MR, Wood III WH et al (2011). CHD5, специфический для мозга паралог ферментов ремоделирования хроматина Mi2, регулирует экспрессию нейрональных генов. PLoS One 6 : e24515.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Пробст А.В., Данливи Э., Альмоузни Г. (2009).Эпигенетическое наследование во время клеточного цикла. Nat Rev Mol Cell Biol 10 : 192–206.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Рандо О.Дж., Ахмад К. (2007). Правила и регуляция в первичной структуре хроматина. Curr Opin Cell Biol 19 : 250–256.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Рауль С., Эстевес А.Г., Нишимуне Х., Кливленд Д.В., деЛапейриер О., Хендерсон С.Е. и др. (2002).Гибель мотонейронов запускается определенным путем ниже Fas. усиление связанными с БАС мутациями SOD1. Нейрон 35 : 1067–1083.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ray-Gallet D, Quivy JP, Scamps C, Martini EMD, Lipinski M, Almouzni G (2002). HIRA имеет решающее значение для пути сборки нуклеосом, независимого от синтеза ДНК. Mol Cell 9 : 1091–1100.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ray-Gallet D, Woolfe A, Vassias I, Pellentz Cl, Lacoste N, Puri A et al (2011). Динамика отложения гистона h4 in vivo выявляет механизм заполнения нуклеосомных пробелов для h4.3, чтобы поддерживать целостность хроматина. Mol Cell 44 : 928–941.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Редон С., Пильч Д., Рогаку Е., Седельникова О., Ньюрок К., Боннер В. (2002).Варианты гистона h3A h3AX и h3AZ. Curr Opin Genet Dev 12 : 162–169.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Рейес Дж. К., Барра Дж., Мухардт С., Камю А., Бабине С., Янив М. (1998). Измененный контроль клеточной пролиферации в отсутствие brahma млекопитающих (SNF2alpha). EMBO J 17 : 6979–6991.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Rice JC, Allis CD (2001).Метилирование гистонов против ацетилирования гистонов : новый взгляд на эпигенетическую регуляцию. Curr Opin Cell Biol 13 : 263–273.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Робисон А.Дж., Нестлер Э.Дж. (2011). Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости. Nat Rev Neurosci 12 : 623–637.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Рогаку Е.П., Секери-Патарьяс К.Е. (1999).Варианты гистонов семейств h3A и h4 регулируются во время старения in vitro и таким же образом, как и во время дифференцировки. Exp Gerontol 34 : 741–754.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Romieu P, Host L, Gobaille S, Sandner G, Aunis D, Zwiller J (2008). Ингибиторы гистондеацетилазы уменьшают самовведение кокаина, но не сахарозы у крыс. J Neurosci 28 : 9342–9348.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ruthenburg AJ, Li H, Milne TA, Dewell S, McGinty RK, Yuen M et al (2011). Распознавание модели модификации мононуклеосомных гистонов с помощью BPTF посредством поливалентных взаимодействий. Cell 145 : 692–706. Эта работа предоставила первые прямые биохимические доказательства поливалентного взаимодействия модификаций гистонов с помощью различных модулей считывания в пределах одного белка, дополнительно указывая на важность комбинаторных считываний меток гистонов на уровне мононуклеосом .

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Sadeh R, Allis CD (2011). Общегеномное «повторное» моделирование положений нуклеосом. Cell 147 : 263–266.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Сакаи А., Шварц Б. Е., Гольдштейн С., Ахмад К. (2009). Транскрипционные и онтогенетические функции h4.3-гистоновый вариант у дрозофилы. Curr Biol 19 : 1816–1820.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Sampath SC, Marazzi I, Yap KL, Sampath SC, Krutchinsky AN, Mecklenbrauker I et al (2007). Метилирование гистонового миметика внутри гистон-метилтрансферазы G9a регулирует сборку белкового комплекса. Mol Cell 27 : 596–608.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Savas JN, Toyama BH, Xu T, Yates JR, Hetzer MW (2012).Чрезвычайно долгоживущие белки ядерных пор в мозгу крысы. Наука 335 : 942.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Schaefer A, Sampath SC, Intrator A, Min A, Surmeier DJ, Tarakhovsky A et al (2009). Контроль познания и адаптивного поведения эпигенетическим супрессорным комплексом GLP / G9a. Нейрон 64 : 678–691.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Schwartzentruber J, Korshunov A, Liu X-Y, Jones DTW, Pfaff E, Jacob K et al (2012).Драйвер мутации в гистоне h4.3 и генах ремоделирования хроматина при детской глиобластоме. Природа 482 : 226–231. Эти данные являются первым доказательством роли нарушения регуляции гистонового варианта h4.3 при заболевании человека, в результате чего мутации-драйверы в h4F3A (K27 M, G34R / G34V) приводят к образованию детских глиобластом .

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Sengupta S, Xiong L, Fathalli F, Benkelfat C, Tabbane K, Danics Z et al (2006).Изучение ассоциации полиморфизма тринуклеотидных повторов в SMARCA2 и шизофрении. BMC Genet 7 : 34.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Seo S, Ричардсон GA, Kroll KL (2005). Белок ремоделирования хроматина SWI / SNF Brg1 необходим для нейрогенеза позвоночных и обеспечивает трансактивацию Ngn и NeuroD. Развитие 132 : 105–115.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Синкай Ю., Татибана М. (2011). h4K9 метилтрансфераза G9a и родственная молекула GLP. Genes Dev 25 : 781–788.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Сиода Н., Беппу Х., Фукуда Т., Ли Э., Китадзима И., Фукунага К. (2011).Аберрантная активность кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II (CaMKII) связана с аномальной морфологией дендритного шипа в головном мозге мыши с мутантным ATRX. J Neurosci 31 : 346–358.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Зингер Т., МакКоннелл MJ, Маркетто М.С., Coufal NG, Gage FH (2010). Ретротранспозоны LINE-1: медиаторы соматической изменчивости нейрональных геномов? Trends Neurosci 33 : 345–354.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Смит М.М. (2002). Центромеры и вариантные гистоны: что, где, когда и почему? Curr Opin Cell Biol 14 : 279–285.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Sng JC, Taniura H, Yoneda Y (2006). Модификации гистонов при каинат-индуцированном эпилептическом статусе. Eur J Neurosci 23 : 1269–1282.

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Sohn DH, Lee KY, Lee C, Oh J, Chung H, Jeon SH et al (2007). SRG3 непосредственно взаимодействует с основными компонентами комплекса ремоделирования хроматина SWI / SNF и защищает их от протеасомной деградации. J Biol Chem 282 : 10614–10624.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Spitale RC, Tsai MC, Chang HY (2011).РНК, образующая эпигеном: длинные некодирующие РНК как молекулярные каркасы. Эпигенетика 6 : 539–543.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Стивли В.С., Стокен, штат Луизиана (1966 г.). Фосфорилирование гистона тимуса крысы. Biochem J 100 : 20C – 21C.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Стипанович А., Валджент Э., Матамалес М., Ниши А., Ан Дж. Х., Марото М и др. (2008).Каскад фосфатаз, с помощью которого стимулирующие стимулы контролируют нуклеосомный ответ. Природа 453 : 879–884.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Strahl BD, Allis CD (2000). Язык ковалентных модификаций гистонов. Природа 403 : 41–45. Эта знаменательная статья впервые сформулировала гипотезу гистонового кода, которая предполагает, что комбинации посттрансляционных модификаций гистонов вместе со специфическими распознающими белками-читателями / эффекторными белками действуют согласованно, чтобы способствовать последующим транскрипционным событиям .

CAS Статья PubMed Google Scholar

Sun ZW, Allis CD (2002). Убиквитинирование гистона h3B регулирует метилирование h4 и молчание генов у дрожжей. Природа 418 : 104–108.

CAS Статья PubMed Google Scholar

Sweet MT, Allis CD (1993). Фосфорилирование линкерных гистонов цАМФ-зависимой протеинкиназой в митотических микроядрах Tetrahymena. Хромосома 102 : 637–647.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Tagami H, Ray-Gallet D, Almouzni G, Nakatani Y (2004). Комплексы гистонов h4.1 и h4.3 опосредуют пути сборки нуклеосом, зависимые или независимые от синтеза ДНК. Cell 116 : 51–61.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Тахилиани М., Мей П., Фанг Р., Леонор Т., Рутенберг М., Шимицу Ф. и др. (2007).Деметилаза SMCX гистона h4K4 связывает гены-мишени REST с Х-связанной умственной отсталостью. Природа 447 : 601–605.

CAS Статья PubMed Google Scholar

Тамура Т., Смит М., Канно Т., Дасенброк Х., Нишияма А., Озато К. (2009). Индуцируемое отложение варианта гистона h4.3 в генах, стимулированных интерфероном. J Biol Chem 284 : 12217–12225.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Тан М., Луо Х, Ли С., Джин Ф, Ян Дж. С., Монтелье Э. и др. (2011).Идентификация 67 гистоновых меток и кротонилирование гистонового лизина как новый тип модификации гистонов. Cell 146 : 1016–1028.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Тан Дж., Ву С., Лю Х., Стратт Р., Барак О.Г., Шихаттар Р. и др. (2004). Новый комплекс регуляции транскрипции, содержащий белок, связанный с доменом смерти, и белок синдрома ATR-X. J Biol Chem 279 : 20369-20377.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Thomson S, Clayton AL, Hazzalin CA, Rose S, Barratt MJ, Mahadevan LC (1999). Нуклеосомный ответ, связанный с индукцией немедленного раннего гена, опосредуется альтернативными каскадами киназ MAP: MSK1 как потенциальная киназа гистонов h4 / HMG-14. EMBO J 18 : 4779–4793.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Trotter KW, Archer TK (2008).Корегулятор транскрипции BRG1. Сигнал рецепта Nucl 6 : e004.

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

Цукада Ю., Фанг Дж., Эрдджумент-Бромаж Х., Уоррен М.Э., Борчерс С.Х., Темпст П. и др. (2006). Деметилирование гистонов семейством белков, содержащих домен JmjC. Природа 439 : 811–816.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Тернер Б.М. (2000).Ацетилирование гистонов и эпигенетический код. Bioessays 22 : 836–845.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ван Холде К.Е. (1989). Хроматин . Springer-Verlag: Нью-Йорк.

Книга Google Scholar

Venugopal B, Evans TR (2011). Разработка ингибиторов гистондеацетилазы в качестве противораковых средств. Curr Med Chem 18 : 1658–1671.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ван К.С., Чанг Х.Й. (2011). Молекулярные механизмы длинных некодирующих РНК. Mol Cell 43 : 904–914.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Wang W, Coté J, Xue Y, Zhou S, Khavari PA, Biggar SR et al (1996b).Очистка и биохимическая гетерогенность комплекса SWI-SNF млекопитающих. EMBO J 15 : 5370–5382.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Ван В., Сюэ Ю., Чжоу С., Куо А., Кэрнс Б. Р., Крэбтри Г. Р. (1996a). Разнообразие и специализация комплексов SWI / SNF млекопитающих. Genes Dev 10 : 2117–2130.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ватанабэ Х., Мизутани Т., Харагути Т., Ямамичи Н., Миногучи С., Ямамичи-Нишина М. и др. (2006).Комплекс SWI / SNF необходим для NRSF-опосредованного подавления нейрональных генов в клеточных линиях немелкоклеточной карциномы легких человека. Онкоген 25 : 470–479.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Weatherall DJ, Хиггс Д.Р., группа C (1981). Болезнь гемоглобина H и умственная отсталость. Новый синдром или замечательное совпадение? N Engl J Med 305 : 607–612.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Wei Y, Mizzen CA, Cook RG, Gorovsky MA, Allis CD (1998). Фосфорилирование гистона h4 по серину 10 коррелирует с конденсацией хромосом во время митоза и мейоза в Tetrahymena. Proc Natl Acad Sci USA 95 : 7480–7484. Эти данные были первыми, чтобы продемонстрировать роль h4S10p в регуляции хромосомной конденсации во время митоза и мейоза .

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Wei Y, Yu L, Bowen J, Gorovsky MA, Allis CD (1999). Фосфорилирование гистона h4 необходимо для правильной конденсации и сегрегации хромосом. Cell 97 : 99–109.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Wellman SE, Casano PJ, Pilch DR, Marzluff WF, Sittman DB (1987).Характеристика h4.3-подобных гистонов мыши. Ген 59 : 29–39.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

West AE, Гринберг, ME (2011). Транскрипция генов, регулируемых нейрональной активностью, в развитии синапсов и когнитивной функции. Cold Spring Harb Perspect Biol 3 : a005744.

Видеманн С.М., Милднер С.Н., Бониш К., Израиль Л., Майзер А., Матейсл С. и др. (2010).Идентификация и характеристика двух новых специфичных для приматов вариантов гистона h4, h4.X и h4.Y. J Cell Biol 190 : 777–791.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Вонг Л. Х., Макги Дж. Д., Сим М., Андерсон М. А., Ан С., Ханнан Р. Д. и др. (2010). ATRX взаимодействует с h4.3, поддерживая структурную целостность теломер в плюрипотентных эмбриональных стволовых клетках. Genome Res 20 : 351–360.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Wu JI, Lessard J, Olave IA, Qiu Z, Ghosh A, Graef IA et al (2007). Регуляция развития дендритов нейрон-специфическими комплексами ремоделирования хроматина. Нейрон 56 : 94–108. Эта работа была первой, чтобы описать прямую взаимосвязь между ремоделированием хроматина нервного развития и функциональной пластичностью, посредством чего нарушения в правильных режимах сложной комбинаторной сборки приводят к дендритным аномалиям .

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ву Р.С., Боннер В.М. (1982). По паттернам синтеза вариантов гистонов можно отличить G0 от клеток G1. Cell 31 : 367–374.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Xie S, Wang Z, Okano M, Nogami M, Li Y, He WW et al (1999).Клонирование, экспрессия и расположение хромосом семейства генов DNMT3 человека. Ген 236 : 87–95.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Сюэ Y, Гиббонс Р., Ян З., Ян Д., МакДауэлл Т.Л., Сечи С. и др. (2003). Белок синдрома ATRX образует ремоделирующий хроматин комплекс с Daxx и локализуется в ядерных тельцах промиелоцитарного лейкоза. Proc Natl Acad Sci USA 100 : 10635–10640.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ян Дж. Х., Чой Дж. Х., Джанг Х., Пак Дж. Й., Хан Дж. У., Юн HD и др. (2011). Гистоновые шапероны взаимодействуют, чтобы обеспечить нацеленную на Mef2 регуляцию транскрипции во время миогенеза скелета. Biochem Biophys Res Commun 407 : 541–547.

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

Ю А.С., Крэбтри Г.Р. (2009).АТФ-зависимое ремоделирование хроматина в нервном развитии. Curr Opin Neurobiol 19 : 120–126.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Заиди С.К., Янг Д.В., Монтесино М.А., Лиан Дж.Б., ван Вийнен А.Дж., Стейн Дж.Л. и др. (2010). Митотическая закладка генов: новое измерение эпигенетического контроля. Nat Rev Genet 11 : 583–589.

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

Анатомические и функциональные данные о нервно-гипоталамо-тестикулярном пути, не зависящем от гипофиза | Эндокринология

Аннотация

Классически считается, что секреция тестостерона (Т) находится под первичным контролем гипофизарного ЛГ, который сам регулируется гипоталамическим пептидным гормоном, высвобождающим ЛГ.Секретагоги, присутствующие в общем кровотоке и / или производимые в яичках, также могут изменять активность клеток Лейдига независимо от гипофиза. Наконец, спанхническая иннервация регулирует рецепторы ЛГ яичек и кровоток. В настоящей работе мы приводим доказательства того, что, кроме того, может существовать нервная цепь мозг-яички, которая регулирует функцию высвобождения Т независимо от высвобождения ЛГ. Недавно мы сообщили, что интрацеребровентрикулярная инъекция IL-1β, фактора высвобождения кортикотропина или β-адренергических агонистов значительно влияет на Т-ответ на хорионический гонадотропин человека через механизмы, которые не включают ЛГ.Здесь мы показываем, что инъекция трансганглионарного ретроградного трассирующего вируса псевдобешенства в яички вызвала вирусное окрашивание спинного мозга, ствола головного мозга и гипоталамуса. Это наблюдение указывает на наличие нервного пути между центральной нервной системой и яичком. Затем мы продемонстрировали, что повреждение спинного мозга значительно влияет на это окрашивание, таким образом подтверждая гипотезу о том, что предлагаемый контур проходит через спинной мозг. Наконец, мы показали, что повреждение спинного мозга полностью устраняет способность интрацеребровентрикулярно введенного IL-1β или фактора, высвобождающего кортикотропин, притуплять Т-ответ на хорионический гонадотропин человека, что позволяет предположить, что эти два стимулятора секреции действуют в головном мозге, чтобы стимулировать нервный путь, который мешает с клетками Лейдига функционируют независимо от гипофиза.Не подозреваемая до сих пор цепь мозг-яички, которую обнаружили в ходе этих экспериментов, может играть роль в патологиях, до сих пор необъяснимых, которые характеризуются пониженным уровнем тестостерона, несмотря на нормальную продукцию ЛГ.

В УЧЕБНИКЕ центральная регуляция высвобождения тестостерона (Т) из яичек заключается в том, что он осуществляется гипофизарным ЛГ, который сам регулируется гипоталамическим пептидным ЛГ-рилизинг-гормоном (ЛГРГ) и подвергается обратной связи половых стероидов (см. Ссылки 1). и 2). Доказательства этой концепции вытекают из наблюдения, что манипулирование уровнями ЛГ изменяет секрецию Т, и что удаление этого трофического гормона гипофиза отменяет активность клеток Лейдига (см.2). На периферии поддержание адекватных гонадных рецепторов ЛГ контролируется вегетативными, в первую очередь симпатическими, тестикулярными нервами с клеточными телами в грудных сегментах 10 и 11 спинного мозга (3-7). Эти нервы также играют важную роль в сосудистом контроле яичек и восприятии боли (8), тогда как парасимпатический компонент иннервации мужских гонад обеспечивается блуждающим нервом (5, 6). Наконец, переносимые с кровью и / или интратестикулярные стимуляторы секреции, такие как кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) -подобные пептиды, опиаты, катехоламины, факторы роста и цитокины (2, 9-11), могут регулировать стероидогенез яичек независимо от гонадотропинов.Однако загадочный аспект контроля оси гипоталамус-гипофиз-гонад относится к случаям диссоциированной секреторной скорости ЛГ и Т. Многие стрессоры снижают уровень ЛГ и, следовательно, уровни тестостерона за счет ингибирования синтеза и продукции ЛГРГ гипоталамусом (12). С другой стороны, существуют стимулы, включая определенные нейрогенные стрессоры и воздействие наркотиков, таких как алкоголь, которые снижают уровни тестостерона без заметного изменения значений ЛГ как у грызунов, так и у людей (см., Например, ссылки 13–17).В этих обстоятельствах, по-видимому, действуют два механизма: один, который предотвращает реакцию оси LHRH-LH на снижение стероидной обратной связи, и второй, который отвечает за притупление высвобождения T в отсутствие притупления секреции LH. Интересно, что экзогенная терапия ЛГРГ или лечение, направленное на повышение уровней ЛГ, не может адекватно восстанавливать уровни андрогенов во время критических заболеваний (см., Например, ссылки 18 и 19). Действительно, первичный дефект клеток Лейдига неизвестного происхождения часто обнаруживается сразу после начала стресса, болезни или травмы головного мозга (15, 19, 20).Хотя уровни упомянутых выше факторов яичек, включая цитокины, могут быть повышены в определенных случаях и объясняют это нарушение выработки андрогенов, также возможно, что задействованы другие механизмы.

Недавно мы сделали неожиданное открытие, что тестикулярная реакция на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) была значительно снижена интрацеребровентрикулярной (icv) инъекцией катехоламинов или препаратами, которые высвобождают катехоламины, такие как CRF и IL-1β.Этот эффект, возникший в результате снижения уровня в яичках стероидогенного острого регуляторного белка, который регулирует биосинтез Т (21), произошел в течение нескольких минут и не зависел от циркулирующего ЛГ, поскольку он был сопоставим у крыс, у которых высвобождение этого гормона было заблокировано с помощью мощный антагонист LHRH, и у животных, предварительно обработанных носителем. Он также присутствует у адреналэктомированных крыс, что указывает на то, что он не опосредуется глюкокортикоидами. Кроме того, мы показали, что пролактин или другие периферические сигналы не участвуют в этом явлении (7, 22).Наконец, есть доказательства того, что симпатически опосредованное усиление вазоконстрикции, которое ограничивает доступ гонадотропина к семенникам и / или высвобождение Т из яичек, не играет важной роли в нашей модели (7, 22). Вкратце, гистологическая оценка семенников крыс, которым вводили IL-1β или CRF icv, не показала признаков снижения васкуляризации (21). Во-вторых, снижение кровотока, вызванное, например, стимуляцией тестикулярного нерва, находится под контролем α-, а не β- адренергических путей (6).Однако в нашей модели только β-адренергический антагонист пропранолол, вводимый системно или внутривенно, обращал эффект icv IL-1β на Т-ответ на ХГЧ (7). Это открытие не согласуется с важным модулирующим влиянием сосудистых событий на васкуляризацию яичек. Наконец, как упоминалось выше, внутривенная инъекция IL-1β снижает уровни в яичках стероидогенного острого регуляторного белка, но не других стероидогенных ферментов (21). Наличие специфического ферментативного дефекта, исключая другие, и его постоянство после удаления клеток Лейдига у животных, указывают на механизм, который отличается от неспецифического влияния вазоконстрикции.В совокупности наши открытия привели нас к предположению о существовании нисходящего нервного пути между мозгом и семенниками, который контролировал активность клеток Лейдига независимо от гипофиза и / или прямого гонадного влияния факторов, вызванных стрессом. Однако, хотя наши исследования подтвердили концепцию существования этой цепи, они не продемонстрировали ее.

У крыс симпатические волокна имеют решающее значение для поддержания реактивности яичек на LH-подобные молекулы, а хирургическая перерезка верхних семенных нервов или их анестезия путем местного применения лидокаина снижает рецепторы ЛГ клеток Лейдига и препятствует индуцированному ХГЧ высвобождению Т (4, 21).Следовательно, разрезание этих волокон не представляло жизнеспособного подхода для определения того, была ли известная иннервация яичек (, т. Е. . тазовый) важна для ингибирующего действия icv IL-1β, CRF или адренергических агонистов. Поэтому мы решили сопоставить предложенную нейронную цепь с ретроградным индикатором, введенным в яички, и найти доказательства того, что этот путь модулирует тормозящее влияние специфических сигналов мозга на активность клеток Лейдига. Мы использовали технику транснейронной маркировки, основанную на вирусе псевдобешенства (PRV), чрезвычайно мощном нейроанатомическом инструменте, который позволяет идентифицировать иерархические цепочки центральных нейронов, иннервирующих группу клеток центральной нервной системы или конкретный орган-мишень.Этот метод, который использовался для определения областей мозга, участвующих в соматическом и / или моторном контроле надпочечников, мочевого пузыря, поджелудочной железы, сердца и яичников (23–27), среди прочего, основан на инъекции PRV в интересующая периферическая структура. Затем следует репликация вирусов, которые ретроградно транспортируются через восходящие цепочки синаптически связанных нейронов (28). Затем используются иммуногистохимические процедуры для маркировки нейронов мозга, которые были инфицированы и которые представляют собой источник определенного вегетативного оттока к периферии.Мечение PRV в головном мозге, которое мы наблюдали у интактных крыс, которым вводили PRV интратестикулярно, соответствовало недавнему отчету, опубликованному во время проведения наших экспериментов (29), но также указывало, что окрашивание гипоталамуса, в частности, было таким же, как после инъекции PRV в разнообразие висцеральных органов (см., например, 23–27). Это сходство объясняется, по крайней мере частично, тем фактом, что гипоталамус представляет собой важный компонент сосудистого и / или симпатического контроля этих органов.Комплексная проблема наших исследований, с которой также столкнулись Gerendai et al. (29), возможно, из-за редкой иннервации семенников крысы нам пришлось вводить большие количества PRV. Мы знали, что независимо от мер предосторожности, которые мы предприняли для предотвращения утечки вируса в брюшную полость, эта утечка все же может иметь место. Поэтому мы также определили функциональную важность предложенного пути, сравнивая ингибирующий эффект введенного icv IL-1β или CRF на Т-ответ на ХГЧ у интактных крыс и крыс с повреждением спинного мозга (SCI).

Результаты, представленные здесь, демонстрирующие, что активность яичек контролируется мозгом-тестикулярным путем, теперь позволят изучить соответствующую роль снижения высвобождения ЛГ, изменений в циркулирующих и / или интратестикулярных факторах, а также стимуляции предполагаемой нервной цепи, модулируя влияние специфических стрессоров на активность клеток Лейдига. Мы предполагаем, что скорость, с которой стимуляция этого пути ингибирует выработку андрогенов (7), может обеспечить тонкую, поминутную регуляцию реакции яичек на ЛГ, что невозможно с помощью более медленных механизмов, основанных на гипофизе или других.Наши результаты могут также стать основой для проверки гипотез, связанных с ролью, о которой до сих пор не подозревали, предлагаемую цепь мозг-яички в различных экспериментальных и клинических ситуациях. Наконец, наши результаты могут быть полезны для разработки методов лечения различных патологий, в том числе связанных с аномально повышенным уровнем катехоламинов в головном мозге, когда первичный дефект клеток Лейдига неизвестного происхождения вызывает катаболическое состояние, которое способствует плохому прогнозу (19). .

Материалы и методы

Животные

Самцы Sprague Dawley (Harlan Sprague-Dawley, Сан-Диего, Калифорния) прибыли в нашу лабораторию в возрасте 70–75 дней и содержались в стандартных условиях до операции. Все протоколы были одобрены Институтом Солка (Ла-Хойя, Калифорния) IACUC. Все эксперименты проводились как минимум дважды.

Хирургия

SCI. Пересечения спинного мозга выполнялись под анестезией с использованием общепринятых процедур (см., Например, Ref.30). Под операционным микроскопом хирургическое обнажение позвонков T7-T8 было выполнено путем ламинэктомии после открытия и бокового отражения твердой мозговой оболочки (см., Например, ссылку 31). Эти позвонки были удалены, и спинной мозг полностью перерезан. Пространство между втянутыми концами спинного мозга заполняли Gelfoam (Pharmacia, Kalamazoo, MN), и разрез зашивали. Крысы с ложной операцией прошли те же процедуры, но им не перерезали пуповину. После операции всем животным давали антибиотик Sulfatrim Pediatrics (Alpharma, Baltimore, MD) с питьевой водой.Корм помещали на дно клеток, и крысы имели доступ к бутылкам с водой с длинными сипперами. Мочевой пузырь опорожняли вручную три-четыре раза в день в течение 10 дней, после чего у крыс начинался проявляться рефлекс мочеиспускания на уровне позвоночника, характерный для этого вида (32). Животные показали ожидаемый паралич задних конечностей, но тем не менее быстро приобрели значительную степень передвижения.

Внутрижелудочковые и внутривенные операции .Внутрицеребровентрикулярные канюли вводили в левый боковой желудочек крыс, анестезированных п / к инъекциями смеси кетамина (100 мг / кг) / ацепромазина (4 мг / кг) / ксилазина (10 мг / кг). Внутривенные канюли вводили в яремную вену под изофлурановой анестезией за 2–3 дня до анализа (7, 22). Размещение интрацеребровентрикулярных канюл проверялось в конце каждого эксперимента путем осмотра корональных срезов головного мозга после внутривенной инъекции красителя, и только крысы с правильным размещением были включены в анализ данных.

Протокол

В день эксперимента животных перевели в звуконепроницаемую комнату и поместили поодиночке в непрозрачные ведра. Образцы крови (0,3 мл) отбирали через внутривенную канюлю перед инъекцией ХГЧ, а также во время, указанное на рисунках. Их немедленно заменили эквивалентным объемом апирогенного изотонического раствора. В наших руках эта процедура не изменяет нейроэндокринную функцию, включая высвобождение Т, в то время как гетерологичное замещение донорскими эритроцитами меняет (Rivier, C., неопубликованные данные). Кровь отбирали в пробирки, содержащие ЭДТА (10 мкл раствора 60 мг / мл). Внутрицеребровентрикулярные препараты (растворенные в апирогенной воде) вводили в объемах 5 мкл в дозах, которые, как мы ранее показали, были активными (7, 22). ХГЧ вводили внутривенно через 15–30 минут после внутривенного введения. Контрольным крысам вводили соответствующий носитель.

Измерение плазменного Т

Уровни

T измеряли в 50 мкл неэкстрагированной плазмы в двух экземплярах с помощью набора, приобретенного в компании Diagnostic Products (Лос-Анджелес, Калифорния) (22).

Реагенты

PRV

(штамм Bartha) получали, как описано ранее (28, 33, 34), и свежие аликвоты маточного раствора (приготовленные из расчета 1 × 10 ⁸ бляшкообразующих единиц / мл) размораживали непосредственно перед инъекцией. ХГЧ был приобретен у Sigma (Сент-Луис, Миссури). CRF крысы / человека (r / h) был синтезирован твердофазной методологией и щедро предоставлен доктором Жаном Ривье (Институт Солка). Рекомбинантный человеческий (rh) IL-1β был щедро предоставлен Otsuka Pharmaceutical Co.(Токусима, Япония). Выбор доз внутривенно введенного CRF (3 мкг) или IL-1β (80 нг) был основан на наших предыдущих исследованиях (7, 22). Внутрицеребровентрикулярные препараты растворяли в апирогенной воде и медленно вводили в объемах 5 мкл.

впрыски ПРВ

Инъекции

PRV были выполнены в изоляторе уровня биобезопасности 2 в Институте Солка, при этом соблюдались стандартные процедуры безопасности (см. Ссылку 33). Крыс анестезировали кетамином (100 мг / кг) / ацепромазином (4 мг / кг) / ксилазином (10 мг / кг).Микрошприц, содержащий PRV, медленно вводили примерно на 2/3 в гонаду, где была произведена первая доставка вируса (30–50 мкл). Затем шприц медленно тянули назад, пока он не оказался примерно в центре, а затем в нижней 1/3 части железы, и в эти места делали вторую и третью инъекции. Шприц оставляли на 2 мин после последней инъекции и извлекали под сухой палочкой с ватным наконечником для поглощения рефлюкса и предотвращения распространения вируса за пределы железы.Мошоночную перепонку зашили, и животные благополучно оправились от процедуры. Животным давали нормальную диету, состоящую из крысиного корма и воды ad libitum , и держали в режиме 12 часов света и 12 часов темноты (свет включается в 06:00). Животные не проявляли признаков виремии до тех пор, пока они не были умерщвлены в течение 12 дней спустя, и, если они присутствовали, признаки болезни ограничивались несколько вялым поведением.

Сбор тканей

Крыс умерщвляли передозировкой хлоралгидрата с последующей транскардиальной перфузией физиологическим раствором с последующим введением 4% параформальдегида / 0.1 м боратный буфер, pH 9,5. Спинной мозг был разделен на части, содержащие сегменты C1 – C4, C5 – C8, T1 – T5, T6 – T9, T10 – T13 и L1 – L5. Мозг вырезали в коронковой плоскости толщиной 30 мкм. Каждый третий ствол головного мозга, спинной мозг и срез головного мозга инкубировали в кроличьей поликлональной антисыворотке, созданной против PRV, инактивированного ацетоном (подробное описание методологии см. В ссылках 28, 33 и 34). Для отрицательных контролей мы определили, что участки, в которых первичное антитело было заменено буфером, были отрицательными.Количество нейронов, меченных PRV, в головном мозге подсчитывали с двух сторон от трех до пяти срезов, расположенных с интервалами от 50 до 200 мкм, в зависимости от ткани (35), с помощью оптической системы Leitz (Wetzlar, Германия), подключенной к Macintosh. компьютер.

Иммуноцитохимия

PRV-положительных клеток детектировали с помощью поливалентной антисыворотки, генерированной против всего вириона (Rb134), и козьей моноспецифической поливалентной антисыворотки (g282), генерированной против gIII, основного гликопротеина оболочки PRV (28, 33, 34).

Статистический анализ

Результаты были сначала проанализированы с использованием ANOVA с повторными измерениями, после чего было проведено сравнение отдельных временных точек с использованием теста Стьюдента t или Бонферрони / Данна. Во всех случаях разница считалась статистически значимой, если она достигала уровня P <0,01.

Результаты

Влияние интратестикулярной инъекции PRV на окрашивание спинного и головного мозга

Инъекция 150 мкл вируса в одно яичко продемонстрировала присутствие вируса в спинном мозге (включая парасимпатический преганглионарный столб в пояснично-крестцовом отделе, промежуточно-боковой столбец в грудном канатике и области вокруг центрального канала), мозговом веществе (включая дорсальное моторное ядро ​​блуждающего нерва), ядро ​​единственного тракта (NTS), ядра шва, промежуточный мозг [включая паравентрикулярное ядро ​​(PVN) и дорсальный / латеральный гипоталамус] и конечный мозг (включая миндалину, ядро ​​ложа терминальной полоски и лобной коры) (рис.1, левая панель ). Введение меньших объемов не привело к какому-либо обнаруживаемому окрашиванию, за исключением нескольких разбросанных меченых клеток в спинном мозге (данные не показаны).

Рисунок 1.

Сравнение окрашивания мозга PRV после инъекции вируса в семенники ложно прооперированных (неповрежденный позвоночник) или SCI крыс-самцов. Иллюстрация репрезентативных областей, выбранных для демонстрации продвижения вируса к мозгу. Окрашенные вирусом клетки были обнаружены на уровне Т10 как у ложнооперированных (, левая панель, ), так и у крыс SCI (, правая панель, ) (5–10 клеток на срез).Меченые клетки были обнаружены на уровне Т5 (5–10 клеток на срез), а также в NTS (> 10 клеток на срез) и коре головного мозга (> 10 клеток на срез) у ложнооперированных крыс, в то время как у крыс с ложной операцией их не наблюдалось. соответствующие ткани животных SCI ( P <0,01). PVN крыс с неповрежденным пуповиной содержал более 20 меченых клеток на секцию, тогда как PVN животных SCI содержал в среднем 5-10 клеток на секцию ( P <0,01).

Рис. 1.

Сравнение окрашивания мозга PRV после инъекции вируса в семенники ложно прооперированных (неповрежденный позвоночник) или SCI крыс-самцов.Иллюстрация репрезентативных областей, выбранных для демонстрации продвижения вируса к мозгу. Окрашенные вирусом клетки были обнаружены на уровне Т10 как у ложнооперированных (, левая панель, ), так и у крыс SCI (, правая панель, ) (5–10 клеток на срез). Меченые клетки были обнаружены на уровне Т5 (5–10 клеток на срез), а также в NTS (> 10 клеток на срез) и коре головного мозга (> 10 клеток на срез) у ложнооперированных крыс, в то время как у крыс с ложной операцией их не наблюдалось. соответствующие ткани животных SCI ( P <0.01). PVN крыс с неповрежденным пуповиной содержал более 20 меченых клеток на секцию, тогда как PVN животных SCI содержал в среднем 5-10 клеток на секцию ( P <0,01).

Последствие разрыва спинного мозга из-за способности PRV перемещаться от яичка к головному мозгу

Сравнение маркировки, наблюдаемой у интактных крыс и у животных с SCI, показало, что в обеих группах вирус-положительные клетки присутствовали на уровне T10 ( i.е . ниже рассечения шнура) (рис.1, правая панель ). У крыс SCI не было никаких вирусных частиц на уровне Т5 (, т. Е. . выше перерезки пуповины), в черной субстанции, в NTS или в коре головного мозга, тогда как многие меченые клетки наблюдались у животных с ложной операцией (см. Рис. 1, левая панель ). После SCI единственной областью мозга, где мы обнаружили PRV-меченные клетки, была PVN (рис. 1, , правая панель, ). Несмотря на то, что количество этих ячеек было значительным ( P <0.01) ниже по сравнению с ложнооперированными животными, оставалось обнаруживаемым небольшое количество вирус-положительных нейронов. Ввиду этого остаточного окрашивания PVN мы рассмотрели возможность того, что, несмотря на принятые нами меры предосторожности, некоторые вирусные частицы могли просочиться в брюшную полость и были захвачены висцеральными органами, связанными с окрашиванием PVN (23-25). Поэтому мы поместили 3 или 15 мкл PRV на поверхность семенников крыс с неповрежденным позвоночником и обработали мозг, как описано выше. PVN PRV-положительные клетки наблюдались только в PVN (а также в остальной части мозга) крыс, которым инъецировали 15, но не 3 мкл PRV (результаты не показаны).Принимая во внимание строгие меры предосторожности, которые мы использовали для предотвращения утечки, маловероятно, что даже 3 мкл PRV могли выйти из яичка. Таким образом, эти результаты показывают, что, даже когда позвоночник не поврежден, инъекция объема PRV, значительно большего, чем тот, который, как можно было ожидать, просочится из яичка, не привела к окрашиванию PVN.

Последствие разрыва спинного мозга на ингибирующее действие введенного icv IL-1β или CRF на Т-ответ на ХГЧ

Ввиду возможности того, что ТСМ может влиять на Т-ответ на ХГЧ (4, 21), мы сначала разработали кривые доза-ответ у интактных животных и животных с ТСМ, чтобы определить дозы ХГЧ, которые будут использоваться в последующих исследованиях.Мы провели предварительные эксперименты, в которых изучали способность icv-инъекции IL-1β блокировать Т-ответ у неповрежденных позвоночником крыс на возрастающие дозы ХГЧ (36). На основе этих результатов большинство последующих исследований проводилось с дозой ХГЧ 1–5 Ед / кг (7, 22, 37), что послужило руководством для настоящих исследований. Как мы (7, 22) и другие (38, 39) ранее сообщали, базальные уровни тестостерона были значительно ( P <0,01) ниже у крыс SCI по сравнению с контрольной группой (рис.2). Обе группы животных демонстрировали дозозависимое увеличение уровней Т в плазме при инъекции ХГЧ, хотя отсутствие спинного мозга значительно ( P <0,01) уменьшало этот ответ. В следующей серии экспериментов мы исследовали влияние icv инъекции r / hCRF (3 мкг) или rhIL-1β (80 нг) на снижение Т-ответа на hCG при введении за 30 минут до введения гонадотропина. Из-за низкого Т-ответа крыс SCI на 1 Ед ХГЧ / кг (см. Рис. 2), большинство сравнений между интактными крысами и крысами SCI проводилось путем инъекции им 1 или 5 Ед ХГЧ / кг соответственно.Как показано на фиг. 3, базальные уровни тестостерона в неповрежденном позвоночнике незначительно, но достоверно ( P <0,05) снизились в ответ на внутривенную инъекцию IL-1β или CRF (нг тестостерона / мл: icv носитель = 1,45 ± 0,33; icv IL-1β = 1,19 ± 0,11; icv CRF = 1,16 ± 0,17). Вероятно, из-за того, что базальные уровни тестостерона у крыс SCI уже были настолько низкими, дальнейшего снижения не наблюдалось. ICV-инъекция IL-1β или CRF вызвала ожидаемое (7, 22) ингибирующее действие у крыс с интактным спинным мозгом, но это явление полностью исчезло у крыс SCI (рис.3). Поскольку оставалась возможность, что отсутствие эффективности вводимого icv IL-1β или CRF у крыс SCI могло быть связано с неспособностью этих обработок преодолеть стимулирующее влияние большой дозы ХГЧ, мы также провели эксперимент, в котором IL -1β или его носитель вводили icv в SCI, после чего обрабатывали 1 ед. / Кг hCG. Как и ожидалось, Т-ответ этих животных был низким, но, тем не менее, он был статистически сопоставимым после внутривенной инъекции носителя (6,24 ± 0,79 нг тестостерона / мл) или 80 нг IL-1β (5.95 ± 0,61 нг тестостерона / мл; P > 0,05). В совокупности эти результаты показывают, что отсутствие эффекта icv IL-1β или CRF у крыс SCI не связано с дозой ХГЧ.

Рисунок 2.

Влияние различных доз ХГЧ на Т-ответ у крыс с интактным позвоночником или крыс SCI. Высвобождение Т как функция времени после внутривенной инъекции ХГЧ носителя. Каждая точка представляет собой среднее ± среднеквадратичное значение 5-7 крыс.

Рисунок 2.

Влияние различных доз ХГЧ на Т-ответ у крыс с интактным позвоночником или крыс SCI.Высвобождение Т как функция времени после внутривенной инъекции ХГЧ носителя. Каждая точка представляет собой среднее ± среднеквадратичное значение 5-7 крыс.

Рисунок 3.

SCI отменяет ингибирующий эффект введенного icv CRF или IL-1β. Верхние панели , высвобождение Т как функция времени после внутривенной инъекции ХГЧ (крысы с интактным позвоночником, 1 ед. / Кг; крысы SCI, 5 ед. / Кг) у животных, предварительно обработанных носителем, IL-1β (80 нг ) или CRF (3 мкг) на 30 мин раньше. P <0.01 по сравнению с транспортное средство / ХГЧ. Нижняя панель , Кумулятивные уровни тестостерона, измеренные через 20, 45 и 90 минут после внутривенной инъекции ХГЧ. Каждая точка или столбик представляет собой среднее ± среднеквадратичное значение для 5-8 крыс. ^★★ , P <0,01 по сравнению с автомобилем .

Рисунок 3.

SCI отменяет ингибирующий эффект CRF или IL-1β, введенных icv. Верхние панели , высвобождение Т как функция времени после внутривенной инъекции ХГЧ (крысы с интактным позвоночником, 1 ед. / Кг; крысы SCI, 5 ед. / Кг) у животных, предварительно обработанных носителем, IL-1β (80 нг ) или CRF (3 мкг) на 30 мин раньше. P <0,01 по сравнению с носитель / ХГЧ. Нижняя панель , Кумулятивные уровни тестостерона, измеренные через 20, 45 и 90 минут после внутривенной инъекции ХГЧ. Каждая точка или столбик представляет собой среднее ± среднеквадратичное значение для 5-8 крыс. ^★★ , P <0,01 по сравнению с автомобилем .

Обсуждение

Много лет назад сообщалось, что геморхидэктомия вызывает биохимические изменения, которые были очевидны только на одной стороне гипоталамуса (40, 41).Кроме того, было обнаружено, что гемидафференцировка гипоталамуса препятствует повышению уровня ФСГ, вызванному гемикастрацией, если два вмешательства проводились на одной стороне (42). Эти наблюдения предполагали существование чисто нейронального механизма центрального происхождения в контроле высвобождения Т (43), но до сих пор эта гипотеза в значительной степени игнорировалась. Мы показываем здесь, что инъекция PRV в яичко вызвала вирусную маркировку в спинном мозге, стволе головного мозга и промежуточном мозге, что подтверждает существование нервного пути между мозгом и яичками.

Одна из трудностей использования PRV заключается в том, что при введении больших объемов вируса некоторые частицы могут просочиться в брюшную полость и привести к маркировке нейронных цепей, регулирующих кровоток к висцеральным тканям, а не специфическим для интересующего органа ( 26, 44). В нашем случае это может затруднить различение между областями, участвующими в вегетативном / сосудистом контроле яичек, и теми, которые конкретно участвуют в регуляции активности клеток Лейдига, что действительно является проблемой, широко признанной даже в экспериментах, которые полагаются только на небольшие исследования. количества вируса (см., например, Ref.28). Однако, когда мы использовали классический протокол (, т.е. . <5–10 мкл PRV), мы не смогли обнаружить какой-либо маркировки центральной нервной системы. Напротив, интратестикулярная инъекция 100–150 мкл PRV вызвала обнаруживаемое вирусное окрашивание в спинном мозге, стволе мозга и промежуточном мозге. Это наблюдение согласуется с другим отчетом, показывающим, что такие же большие количества PRV необходимо было ввести в яички, чтобы вызвать последовательную маркировку мозга (27, 29). Несмотря на эти большие объемы, маркировка PRV мозга, которую мы (настоящая работа) и другие (27, 29) наблюдали после инъекции вируса в яички, была значительно менее интенсивной, чем та, о которой сообщалось после инъекции меньших количеств в другие органы (см., Например, Refs .23–27). Вероятно, это связано с небольшим количеством нервных окончаний в капсуле яичка крысы (5). Эта редкая иннервация также привела к значительно более длительному времени (минимум 4 дня) по сравнению с маркировкой, исходящей из таких структур, как надпочечники, яичники, сердце и мочевой пузырь, что было необходимо до тех пор, пока первое наблюдение меченых нейронов не могло (настоящая работа и ссылка 27). В исследованиях PRV считается, что временной ход маркировки мозга дает важные подсказки относительно областей, наиболее вероятно представляющих происхождение предполагаемого пути между периферическим органом и мозгом, и действительно Card и его коллеги (45) сообщили о значительной корреляции. между величиной инфицирования транссинаптически связанных нейронов и плотностью нервных окончаний в инфицированной области.В наших исследованиях, а также в исследованиях Герендая и др. . (29), в гипоталамусе меченые нейроны обнаруживались раньше других структур, таких как лобная кора, миндалина или ядро ​​ложа терминальной полоски. Поэтому мы предполагаем, что вирус переместился из промежуточного мозга в кору.

Какими бы информативными ни были эти результаты, было очевидно, что области, которые были признаны вирусно-положительными, также были отмечены после инъекции PRV в большинство внутренних органов (см., Например, Refs.23–25). Как упоминалось выше, эта проблема может быть связана с общностью областей мозга, вовлеченных в симпатический и парасимпатический отток ко многим периферическим органам, а также с возможным попаданием в брюшную полость нескольких вирусных частиц, первоначально введенных в яичко. Следовательно, было важно различать окрашивание мозга, потенциально связанное с вегетативным контролем висцеральных органов и / или поглощение PRV абдоминальными окончаниями, не связанными с семенниками, и это, в частности, из-за предлагаемого пути.Поскольку казалось разумным предположить, что предложенная нейронная цепь проходит через спинной мозг, мы исследовали последствия разрыва этой структуры на распространение PRV от яичка к мозгу. Мы показываем здесь, что у животных с SCI вирусная маркировка полностью исчезла на уровнях T5 (, т. Е. . выше перерезки пуповины), в черной субстанции, в NTS и в коре головного мозга, тогда как многие меченые клетки наблюдались в ложном состоянии. оперированные животные. Эти результаты показывают, что предлагаемый путь выходит из спинного мозга ниже T8.Хотя теоретически этот контур может включать чревные нервы и нижний мезентериальный ганглий (которые берут начало в крестцовом и поясничном канатиках соответственно), это маловероятно, потому что, как упоминалось выше, хирургическая перерезка верхних семенных нервов крыс значительно снижает уровень ЛГ клеток Лейдига. номера рецепторов (4, 21). Однако крысы SCI показали значительный Т-ответ на ХГЧ и, следовательно, имеют адекватные тестикулярные рецепторы ЛГ.

Единственной центральной областью, в которой мы обнаружили вирусное окрашивание у крыс SCI, была PVN.Присутствие у крыс с неповрежденным позвоночником на очень ранних стадиях инфекции вирус-положительных нейронов в NTS, когда другие меченые перикарионы можно было наблюдать только в группе клеток A5 и raphe obscurus, привело Gerendai et al. (29), чтобы предположить, что инфекция достигла NTS по афферентным волокнам блуждающего нерва. Поскольку эти волокна оставались неповрежденными у крыс SCI, теоретически было возможно, что мечение PVN, обнаруженное в этом отчете (29), действительно, по крайней мере частично, было связано с переходом вируса из блуждающего нерва в PVN через NTS.Однако наш вывод об отсутствии PRV-меченных клеток в NTS после разрыва пуповины противоречит этой гипотезе. Здесь важно отметить, что вопрос не в том, приведет ли утечка вирусных частиц в брюшную полость к окрашиванию PVN. Наше открытие, что размещение 15 мкл PRV в яичке, а не в яичке, привело к окрашиванию PVN, неудивительно, поскольку PRV, несомненно, использовался другими висцеральными органами, которые, как ранее сообщалось, нервно связаны с этим ядром мозга (см., Например, .25 и 46–49). Однако инъекция 3 мкл PRV, объем, значительно превышающий предполагаемый объем утечки из яичка, не окрашивал PVN. Тем не менее, хотя казалось крайне маловероятным, что утечка вируса вызвала окрашивание PVN у крыс SCI, можно было все же утверждать, что мы не доказали, что утечки не было, и поэтому не предоставили однозначной анатомической информации относительно наличия определенного пути мозг-яички . Следовательно, мы сочли критически важным установить физиологическое значение этого пути.Как указано выше, мы сообщали, что внутривенная инъекция CRF или IL-1β ингибировала Т-ответ на ХГЧ независимо от гипофиза (7, 21, 22). Мы рассудили, что, если бы этот тормозящий эффект зависел от целостности нервной цепи, которую мы обнаружили, у крыс SCI его бы не было. Несмотря на возможность того, что перерезание спинного мозга может нарушить не только спинномозговые пути, соединяющие мозг с яичками, но и симпатическую иннервацию гонад, которая важна для рецепторов ЛГ яичек (4, 21), крысы SCI сохранили значительный Т-ответ на ХГЧ .Затем мы показали, что icv-инъекция IL-1β или CRF существенно не изменяет индуцированный ХГЧ Т-ответ крыс SCI. Эти результаты демонстрируют, что CRF и IL-1β не смогли изменить чувствительность яичек к ХГЧ в отсутствие интактной нервной цепи, соединяющей мозг и яички. Поэтому мы пришли к выводу, что эти методы лечения подавляют активность яичек, стимулируя нисходящий путь, который проходит через спинной мозг. Наши результаты также исключают участие блуждающих волокон в способности icv CRF или IL-1β притуплять Т-ответ на ХГЧ.Как упоминалось ранее, эти волокна, которые иннервируют яички, были предложены Gerendai et al. (29) как обеспечивающий маршрут, по которому PRV попадает в мозг.

Как указано выше, симпатическая иннервация имеет решающее значение для поддержания рецепторов ЛГ яичек и контроля кровотока. Дополнительные доказательства важности периферических эфферентов яичек в регуляции высвобождения Т получены, в частности, из исследований Huang et al . (39), которые предположили, что неспособность терапии экзогенным тестостероном восстановить сперматогенез у большинства крыс SCI связана с неэндокринными факторами в этом дефекте, поскольку эти животные демонстрируют относительно нормальные уровни ЛГ и Т, хотя в более поздней другой статье они сообщили, что T капсулы были способны поддерживать сперматогенез (30).Сравнивая изменения уровней ЛГ, ФСГ, Т и белка Сертоли, эти авторы, кроме того, показали, что для объяснения нарушения сперматогенеза необходимо задействовать другие причины, помимо дефицита гормона (50). Вопрос в том, является ли нервная иннервация клеток Сертоли, что Huang et al. (39) считают дефектной в своей модели SCI часть предлагаемого нами тестикулярного пути мозга, или она отличается от нее? Работа Mayerhofer et al. (5, 51) указали, что периферическое влияние β-адренергических агонистов стимулирует продукцию андрогенов.С другой стороны, наше открытие, что внутривенная инъекция α-адренергических антагонистов полностью блокирует способность ХГЧ высвобождать Т (7), показало, что в отношении периферической иннервации функция клеток Лейдига (также?) Находится под стимулирующим контролем α-адренергические пути. Напротив, способность изопротеренола, вводимого в / в, блокировать Т-ответ на ХГЧ (7), свидетельствует о том, что предложенный нервный путь мозг-яички ингибирует активность клеток Лейдига посредством механизмов, опосредованных β-адренергическими рецепторами.Однако следует отметить, что у крыс нервный контроль стероидогенеза яичников является возбуждающим за счет стимуляции β-адренорецепторов и ингибирующим за счет стимуляции α-рецепторов (52). Эти наблюдения указывают на комплексное влияние катехоламинов на стероидогенез у крыс, которое может зависеть от пола и типа используемой модели животного. Следовательно, сравнение влияния различных адренергических агонистов и антагонистов на секрецию Т может не помочь нам дифференцировать симпатические тестикулярные нервы, чьи клеточные тела находятся в предвертебральном нервном сплетении вокруг основных артерий, так называемая классическая симпатическая иннервация яичек, и нервный мозг-тестикулярный путь.Другой набор данных, который необходимо принять во внимание, относится к тому факту, что тазовые ганглии, иннервирующие яички, частично снабжаются блуждающим нервом (53). Однако, как упоминалось выше, отсутствие PRV-меченных клеток в NTS крыс с повреждением спинного мозга не поддерживает гипотезу о том, что афференты блуждающего нерва представляют собой важный компонент предлагаемого нами пути. Наконец, мы наблюдали, что местное нанесение лидокаина на тестикулярные нервы полностью устраняет Т-ответ на ХГЧ (21), что соответствует влиянию денервации яичек (4, 54).Крысы SCI, однако, показали значительные Т-ответы на ХГЧ, несмотря на сдвиг их кривой вправо, по сравнению с контрольной группой, подвергшейся ложной операции. Это означает, что, хотя это могло иметь пониженное сродство и / или количество связывания с рецепторами ЛГ, разрыв спинного мозга оставался совместимым со значительной реактивностью клеток Лейдига. Следовательно, хотя мы не знаем, где нейроны гипоталамуса, которые модулируют реакцию клеток Лейдига на гонадотропин, присоединяются к нисходящей симпатической цепи, имеющиеся в настоящее время результаты, похоже, не совместимы с гипотезой о том, что классическая иннервация яичек и нервно-мозговой путь идентичны.

В заключение, наша работа предполагает, что современный взгляд на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось требует пересмотра, чтобы принять во внимание центральный нервный механизм, который контролирует функцию клеток Лейдига. В частности, будет важно установить соответствующую роль известной оси LHRH-LH и оси гипоталамуса-яичка, описанной здесь, в модулировании влияния специфических стрессоров на высвобождение T. Хотя может показаться удивительным, что существование этого пути до сих пор мало привлекало внимания, тот факт, что терминалы вегетативных нервов находятся в капсуле яичка, но не в непосредственной близости от клеток Лейдига (см.5), в сочетании с относительно редкой иннервацией семенников крысы (5), было трудно согласовать с большой важностью иннервации для высвобождения T. Наши настоящие результаты указывают на существование нервного пути, который берет начало в головном мозге и проходит через спинной мозг, и который играет решающую роль в функции клеток Лейдига. Этот вывод согласуется с выводом о том, что SCI вызывает длительное ухудшение сперматогенеза у крыс, несмотря на относительно нормальные уровни ЛГ (50), но что образование сперматозоидов может быть восстановлено экзогенным тестостероном (30).Верно, что сперматогенез и стероидогенез могут в конечном итоге восстановиться у некоторых пациентов с длительным повреждением спинного мозга (55). Однако только у некоторой подгруппы этих пациентов есть жизнеспособные сперматозоиды, в то время как для большинства других характерно необратимое нарушение тестикулярной активности (55). Поскольку полнота перерезки пуповины не была установлена ​​ни у одного из этих пациентов, возможно, что когда стероидогенез (частично) восстанавливается, это может быть связано с неполными повреждениями.

Благодарности

Выражаем признательность за превосходную техническую помощь Нади Фортин, Элейн Лоу, Яйре Хаас, Ан-Хой Нгуен и Кейту Хансену.Мы также благодарим докторов наук. Стиву Лакруа и М. Тучински (Госпиталь по делам ветеранов, Ла-Хойя, Калифорния) за их руководство при разработке нами методов лечения травм спинного мозга у самцов крыс. Авторы также признательны доктору Жану Ривье (Институт Солка, Ла-Хойя, Калифорния) за подарок синтетического r / hCRF и компании Otsuka Pharmaceutical Co. (Токусима, Япония) за дар rhIL-1β.

Работа в Drs. Лаборатория Ривье и Ли была поддержана грантом NIH AA-12810.

Сокращения

• CRF

  Кортикотропин-рилизинг-фактор

• ХГЧ

  Хорионический гонадотропин человека

• icv

• LHRH

• PRH

• НТС

  PVN

• rh

• r / h

• SCI

• T

1

Evans

JJ

1999

Пептид. гипофиз

.

Endocr Rev

20

:

46

—

67

2

Saez

J

1994

Клетки Лейдига: эндокринная, паракринная и аутокринная регуляция

.

Endocr Ред.

15

:

574

—

626

3

Wang

JM

,

Gu

CH

,

Tao

L

,

Wu

XL

Effect 1985

Effect 1985

хирургии и лигирования эфферентных протоков на тестикулярный кровоток и тестикулярный стероидогенез у крыс

.

J Reprod Fertil

73

:

191

—

196

4

Campos

M

,

Chiocchio

S

,

Calandra

R

,

Ritta

M

09

09 1993

M

09 Влияние двусторонней денервации незрелых семенников крысы на рецепторы гонадотропина в яичках и продукцию in vitro андрогенов

.

Нейроэндокринология

57

:

189

—

194

5

Майерхофер

A

1996

Регулирование клеток Лейдига катехоламинами и нейроэндокринными посредниками

.В:

Payne

A

,

Hardy

M

,

Russel

L

, ред.

Ячейка Лейдига

.

Вена, Иллинойс

:

Cache River Press

;

407

—

418

6

Rauchenwald

M

,

Steers

WD

,

Desjardins

C

1995

Эффектная иннервация семенников крысы

.

Biol Reprod

52

:

1136

—

1143

7

Ogilvie

K

,

Rivier

C

1998

Интрацеребровентрикулярная инъекция тестостерин-гена интерлейкина-1β интерлейкина-1β. : роль простагландин- и адренергических путей

.

Эндокринология

139

:

3088

—

3095

8

Damber

JE

,

Bergh

A

,

Daehlin

L

1985

Проницаемость яичек и сосудов продукция после стимуляции взрослых крыс с односторонними крипторхиями хорионическим гонадотропином

.

Эндокринология

117

:

1906

—

1913

9

Бардин

CW

,

Chen

C-LC

,

Mororis

PL

,

Gerendai

I

C

,

Liotta

AS

,

Margioris

A

,

Krieger

DT

Проопиомеланокортиновые пептиды в семенниках, яичниках и репродуктивных тканях

.

Proceedings of the Laurentian Hormone Conference

,

Montebello, Québec, Canada

,

1987

, pp

1

—

24

10

Dufau

ML

1988

Эндокринная регуляция и коммуникативные функции ячейка

.

Annu Rev Physiol

50

:

483

—

508

11

Hales

DB

,

Diemer

T

,

Hales

KH

1999

Роль цитокинов в тестикулярной функции

.

Эндокринная

10

:

201

—

217

12

Ривест

S

,

Ривье

C

1995

Роль фактора высвобождения кортикотропина и интерлейкина-1 в регуляции нейронов контроль репродуктивных функций

.

Endocr Rev

16

:

177

—

199

13

Srivastava

RK

,

Taylor

MF

,

Mann

DR

1993

Влияние стресса на иммобилизацию. концентрации тестостерона и кортикостерона, а также на активность 3β-гидроксистероиддегидрогеназы в семенниках взрослых крыс

.

Proc Soc Exp Biol Med

204

:

231

—

234

14

Maric

D

,

Kostic

T

,

Kovacevic

R

1996

Острые и хронические эффекты иммобилизационный стресс на стероидогенез клеток Лейдига крысы

.

J Стероид Biochem Mol Biol

58

:

351

—

355

15

Orr

TE

,

Taylor

MF

,

Bhattacharyya

AK

,

DC Mann

DR

1994

Острый иммобилизационный стресс нарушает тестикулярный стероидогенез у взрослых самцов крыс за счет ингибирования активности 17 α-гидроксилазы и 17, 20-лиазы, не влияя на связывание рецепторов LH / hCG

.

J Androl

15

:

302

—

308

16

Villalta

J

,

Ballescà

JL

,

Nicolás

JM

,

Martínez de Osaba

E

,

Pimentel

C

1997

Функция яичек у бессимптомных хронических алкоголиков: связь с приемом этанола

.

Alcohol Clin Exper Res

21

:

128

—

133

17

Frias

J

,

Rodriguez

R

,

Torres

J

,

Ruiz

E

9, 9009 Ortega

E

2000

Влияние острой алкогольной интоксикации на гормоны гонадальной оси гипофиза, гормоны гипофизарной системы надпочечников, β-эндорфин и пролактин у подростков обоих полов

.

Life Sci

67

:

1081

—

1086

18

Berghe GVd, Zegher Fd

1996

Функция передней доли гипофиза во время критического заболевания и лечения дофамином

.

Crit Care Med

13

:

818

—

829

19

van den

Berghe

G

,

Weekers

F

,

Baxter

RC

,

Wouters

P

h,

A

,

Bouillon

R

,

Veldhuis

JD

2001

Пятидневное пульсирующее введение гонадотропин-высвобождающего гормона выявляет комбинированные гипоталамо-гипофизарно-гонадные дефекты, лежащие в основе заболевания у 9000 пациентов с тяжелым гипоандрогенизмом .

J Clin Endocrinol Metab

86

:

3217

—

3226

20

Spratt

DI

2001

Нарушение гонадного стероидогенеза при критическом заболевании: показано ли лечение анаболическими стероидами?

Best Practices Clin Endocrinol Metab

15

:

479

—

494

21

Ogilvie

K

,

Hales

K

,

Roberts

M

,

D

Rivier

C

1999

Ингибирующий эффект интрацеребровентрикулярно введенного интерлейкина 1β на секрецию тестостерона у крыс: роль стероидогенного острого регуляторного белка

.

Biol Reprod

60

:

527

—

533

22

Тернбулл

AV

,

Rivier

C

1997

Ингибирование индуцированной гонадотропином секреции тестостерона путем внутривенной инъекции β у самца крысы

.

Эндокринология

138

:

1008

—

1013

23

Strack

AM

,

Sawyer

WB

,

Platt

KB

,

Loewy

AD

9009

AD

группы, регулирующие симпатический отток к надпочечникам, что выявлено путем мечения транснейрональных тел клеток вирусом псевдобешенства

.

Brain Res

491

:

274 ​​

—

296

24

Nadelhaft

I

,

Vera

PL

1995

Нейроны центральной нервной системы, инфицированные вирусом псевдобешенства, введенные в мочевой пузырь крысы после инъекции односторонняя перерезка тазового нерва

.

J Comp Neurol

359

:

443

—

456

25

Jansen

ASP

,

Hoffman

JL

,

Loewy

AD

1997

парасимпатических узлов ЦНС контроль поджелудочной железы: исследование вирусного отслеживания

.

Brain Res

766

:

29

—

38

26

Standish

A

,

Enquist

LW

,

Escardo

JA

,

Schwaber

JS

09

Central

JS нейронная цепь, иннервирующая сердце крысы, определяется транснейрональным транспортом вируса псевдобешенства

.

J Neurosci

15

:

1998

—

2012

27

Gerendai

I

,

Halász

B

2000

Структуры центральной нервной системы, связанные с эндокринными железами.Результаты получены с помощью метода вирусного транснейронального отслеживания

.

Exp Clin Endocrinol Diabetes

108

:

389

—

395

28

Card

JP

,

Rinaman

L

,

Lynn

RB

,

Lee

BH

,

Lee

BH

,

RP

,

Miselis

RR

,

Enquist

LW

1993

Инфекция вируса псевдобешенства центральной нервной системы крыс: ультраструктурная характеристика репликации, транспорта и патогенеза вируса

.

J Neurosci

13

:

2515

—

2539

29

Gerendai

I

,

Toth

IE

,

Boldogkoi

Z

,

Medveczky

09

I

2000

Структуры центральной нервной системы, помеченные из яичек с использованием метода транссинаптического отслеживания вирусов

.

J Нейроэндокринол

12

:

1087

—

1095

30

Huang

H

,

Li

M

,

Giglio

W

1999

Поражение спинного мозга сперматогенез у крыс частично отменяется тестостероном, но усиливается фолликулостимулирующим гормоном

.

Эндокринология

140

:

1349

—

1355

31

Jasmin

L

,

Janni

G

,

Manz

HJ

,

Rabkin

SD

Активация 1998

SD

Цепи ЦНС, вызывающие нейрогенный цистит: доказательства центрально-индуцированного периферического воспаления

.

J Neurosci

18

:

10016

—

10029

32

Vizzard

MA

2000

Повышенная экспрессия белка Fos спинного мозга, вызванная стимуляцией мочевого пузыря после повреждения спинного мозга

.

Am J Physiol Regul Integ Comp Physiol

279

:

R295

—

R305

33

Карточка

J

,

Rinaman

L

,

Schwaber

J

, 0 Miselis

Whealy

M

,

Robbins

A

,

Enquist

L

1990

Нейротропные свойства вируса псевдобешенства: захват и транснейрональный переход в центральной нервной системе крыс

.

J Neurosci

10

:

1974

—

1994

34

Valentino

RJ

,

Kosboth

M

,

Colflesh

M

,

Miselis

RR

09 2000

0009000

Мечение из дистального отдела ободочной кишки крысы: анатомические доказательства регуляции функции дистального отдела ободочной кишки с помощью системы понтинного кортикотропин-рилизинг-фактора

.

J Comp Neurol

417

:

399

—

414

35

Jansen

ASP

,

Wessendorf

MW

,

Loewy

AD

1995

Transneuronal нейроны после инъекции вируса псевдобешенства в звездчатый ганглий

.

Brain Res

683

:

1

—

24

36

Turnbull

AV

,

Rivier

C

1995

Связи между мозгом и периферией: играют ли они роль в посредничестве центрально вводимый интерлейкин-1β на функцию гонад?

Нейроиммуномодуляция

2

:

224

—

235

37

Rivier

C

1999

Алкоголь быстро снижает уровень тестостерона в плазме у крыс: свидетельство того, что нервный мозг-гонадный путь может иметь важное значение снижение реактивности яичек на гонадотропин

.

Alcohol Clin Exp Res

23

:

38

—

45

38

Linsenmeyer

TA

,

Pogach

LM

,

Ottenweller

JE

,

Huang

HF

9000 9000 HF

Сперматогенез и гормональная система гипофиз-яички у крыс в острой фазе повреждения спинного мозга

.

J Urol

152

:

1302

—

1307

39

Huang

HF

,

Linsenmeyer

TA

,

Anesetti

R

,

Giglio

W

tenw

,

Погач

L

1998

Подавление и восстановление сперматогенеза после травмы спинного мозга у крысы

.

J Андрол

19

:

72

—

80

40

Gerendai

I

,

Rácz

K

1975

Различия в РНК-синтезирующей активности между двумя сторонами гипоталамической дуги нейроны после односторонней орхидэктомии

.

Acta Biol Acad Sci Hung

26

:

229

—

231

41

Mizunuma

H

,

DePalatis

LR

,

McCann

SM

Эффект одностороннего действия

1983 Концентрация ФСГ в плазме: свидетельство прямой нервной связи между семенниками и ЦНС

.

Нейроэндокринология

37

:

291

—

296

42

Nance

D

,

Moger

W

1982

Ипсилатеральная гипоталамическая деафференциация

блокирует последующее увеличение сывороточной касты.

Brain Res Bull

8

:

299

—

302

43

Gerendai

I

,

Halasz

B

1981

Участие чистого нейронного механизма в контроле гонадных функций

.

Andrologia

13

:

275

—

282

44

Jansen

ASP

,

Farwell

DG

,

Loewy

AD

1993

Специфичность антирабовидного маркера симпатические преганглионарные нейроны: значение для транснейрональных исследований маркировки

.

Brain Res

617

:

103

—

112

45

Карточка

J

,

Enquist

L

,

Moore

R

1999

Нейроинвазивность вируса, введенного интрапульсивно от вирусной концентрации и конечной плотности поля

.

J Comp Neurol

407

:

438

—

452

46

Haxhiu

MA

,

Jansen

ASP

,

Cherniack

NS

,

Loewy

9 AD

ЦНС иннервации связанных с дыхательными путями парасимпатических преганглионарных нейронов: исследование транснейронной маркировки с использованием вируса псевдобешенства

.

Brain Res

618

:

115

—

134

47

Loewy

AD

,

Franklin

MF

,

Haxhiu

MA

1994

Проекция групп моноаминовых клеток CNS мотонейроны: исследование транснейронной маркировки с использованием вируса псевдобешенства

.

Brain Res

638

:

248

—

260

48

Gerendai

I

,

Tóth

A

,

Boldogköi

Z

,

Medveczs B

09

I

I

I

1998

Мечение нейронов в головном и спинном мозге крысы из яичника с использованием метода вирусного транснейронального отслеживания

.

Нейроэндокринология

68

:

244

—

256

49

Кано

G

,

Sved

AF

,

Rinaman

L

,

Rabin Card

BS

,

Card

BS

,

2001

Характеристика иннервации центральной нервной системы селезенки крысы с использованием вирусного транснейронального отслеживания

.

J Comp Neurol

439

:

1

—

18

50

Huang

HF

,

Linsenmeyer

TA

,

Li

MT

,

Giglio

W 9000set9,

9 R

,

von Hagen

J

,

Ottenweller

JE

,

Serenas

C

,

Pogach

L

1995

Острое воздействие гормона спинного мозга на ось гипофиза и яичка Функции клеток Сертоли: изучение временного курса

.

J Андрол

16

:

148

—

157

51

Mayerhofer

A

,

Bartke

A

,

Began

T

1993

Катехоламиновые стероиды стимулируют тест

Biol Reprod

48

:

883

—

888

52

Weiss

G

,

Dail

W

,

Ratner

A

1982

Доказательства прямого стероидного контроля яичников у крыс

.

J Reprod Fertil

65

:

507

—

511

53

Setchell

BP

1978

Нервы яичек и мошонки. В: Семенники млекопитающих

.

Нью-Йорк

:

Издательство Корнельского университета; 77–89

54

Mayerhofer

A

,

Amador

A

,

Steger

R

,

Bartke

A

1990

Функция яичек после местной инъекции 6-гидроксидофамина или норэпина золотой хомяк

.

J Androl

11

:

301

—

311

55

Chen

D

,

Hartwig

D

,

Roth

E

1999

Сравнение количества и качества спермы V ретроградные эякуляты, полученные путем вибростимуляции полового члена у мужчин с травмой спинного мозга

.

Am J Phys Med Rehabil

78

:

46

—

51

Авторские права © 2002 Обществом эндокринологов

Основы нейрогастроэнтерологии | Кишка

Кишечная иннервация

Нейронные сети для контроля пищеварительных функций расположены в головном и спинном мозге, симпатических ганглиях и в стенках специализированных органов, составляющих пищеварительную систему.Управление включает интегрированную иерархию нейронных центров. Начиная с уровня кишечника, рис. 1 иллюстрирует четыре уровня интегративной организации. Уровень 1 — это кишечная нервная система (ENS), которая имеет локальные схемы для интегративных функций, независимых от внешних нервных связей. Второй уровень интеграции происходит в превертебральных симпатических ганглиях, где на периферические рефлекторные пути влияют преганглионарные симпатические волокна спинного мозга. Уровни 3 и 4 находятся в центральной нервной системе (ЦНС).На третьем уровне симпатический и парасимпатический отток в кишечник частично определяется рефлексами с сенсорными волокнами, которые проходят по вегетативным нервам. Четвертый уровень включает в себя высшие мозговые центры, которые поставляют нисходящие сигналы, которые объединяются с входящими сенсорными сигналами на уровне 3. Нейронные сети на уровне 1 внутри стенок кишечника интегрируют сокращение мышечной оболочки, перенос через слизистую оболочку и интрамуральный кровоток. в организованные модели поведения.Эти сети образуют ENS, который считается одним из трех подразделений вегетативной нервной системы вместе с симпатическим и парасимпатическим отделами. Нервные пороки и сбои в этих системах все чаще признаются основными факторами функциональных желудочно-кишечных расстройств (FGID).

фигура 1

Нейронный контроль кишечника является иерархическим с четырьмя основными уровнями интегративной организации. Уровень 1 — это кишечная нервная система (ENS), которая ведет себя как местный мини-мозг.Второй уровень интегративной организации находится в превертебральных симпатических ганглиях. Третий и четвертый уровни находятся в центральной нервной системе (ЦНС). Симпатические и парасимпатические сигналы пищеварительному тракту исходят на уровне 3 и представляют собой конечные общие пути оттока информации из ЦНС в кишечник. Четвертый уровень включает высшие мозговые центры, которые обеспечивают ввод для интегративных функций на уровне 3.

Мускулатура, эпителий слизистой оболочки и сосудистая сеть являются эффекторными системами кишечника.Глобальное поведение органа в любой момент отражает нейронно интегрированную активность этих систем. Нервная система координирует деятельность первичных эффекторов для создания значимых паттернов поведения для всего органа. ENS — это локальный минибрейн, в котором хранится библиотека программ для различных паттернов поведения кишечника. Пищеварительные, межпищеварительные и рвотные паттерны кишечного поведения отражают результаты трех соответствующих программ. Например, во время рвоты движение в верхнем отделе тонкой кишки меняется на противоположное для быстрого перемещения содержимого к открытому привратнику и расслабленному желудку.Эта программа может быть вызвана из библиотеки либо командами из мозга, либо путем локального сенсорного обнаружения вредных веществ в просвете.

Структура, функция и нейрохимия кишечных ганглиев значительно отличаются от других вегетативных ганглиев. В отличие от других вегетативных ганглиев, которые функционируют в основном как центры ретрансляции сигналов, передаваемых из ЦНС, ганглии ENS связаны между собой, образуя нервную систему с механизмами интеграции и обработки информации, подобными тем, которые находятся в головном и спинном мозге.Исходя из этого, ENS иногда называют кишечным мини-мозгом.

Многие свойства ENS напоминают CNS1 2 и концептуальная модель такая же (рис. 2). Как и ЦНС, ENS работает с тремя функциональными категориями нейронов, которые определяются как сенсорные, меж- и двигательные нейроны.

фигура 2

Концептуальная модель кишечной нервной системы (ENS) такая же, как и для центральной нервной системы (CNS). Сенсорные нейроны, интернейроны и мотонейроны связаны синаптически для потока информации от сенсорных нейронов к межнейронным интегративным сетям, к мотонейронам и эффекторным системам.ENS организует и координирует деятельность каждой эффекторной системы в значимое поведение интегрированного органа. Между CNS и ENS происходит двусторонняя связь.

Сенсорные нейроны имеют рецепторные области, специализирующиеся на обнаружении изменений тепловой, химической или механической энергии раздражителя. Рецепторные области преобразуют изменения энергии стимула в сигналы, кодируемые потенциалами действия, которые впоследствии передаются по чувствительным нервным волокнам в другие точки нервной системы.

Интернейроны соединены синапсами в сети, которые обрабатывают сенсорную информацию и контролируют поведение двигательных нейронов. Множественные связи между многими интернейронами образуют «логические» схемы, которые расшифровывают коды потенциала действия от сенсорных нейронов и сигналы из других частей нервной системы. Их называют интегративными или рефлекторными цепями, поскольку они организуют рефлекторные реакции на сенсорные входы.

Моторные нейроны являются последними общими путями передачи управляющих сигналов к эффекторным системам.В пищеварительном тракте моторные сигналы могут инициировать, поддерживать или подавлять поведение эффектора в зависимости от типа высвобождаемого передатчика.

Рефлексы и генераторы паттернов

Рефлексы — это форма нервно-опосредованного поведения эффекторных систем, возникающая в ответ на стимуляцию сенсорных нейронов. Рефлекторное поведение стереотипно. Например, реакция стенки кишечника на растяжение или поглаживание слизистой оболочки представляет собой рефлекторное сокращение оболочки круговой мышцы над местом стимуляции и торможение круговой мышцы под этим участком.Этот образец поведения воспроизводится каждый раз, когда механорецепторы активируются при растяжении стенки или деформации слизистой оболочки. Этот поведенческий паттерн, как и все рефлексы, отражает результат набора фиксированных «зашитых» соединений внутри межнейронной схемы.

Генераторы паттернов — это нейронные сети, которые генерируют ритмическое или повторяющееся поведение в эффекторных системах типов животных, от беспозвоночных до высших позвоночных, включая человека. Они образованы межнейронными синаптическими связями, которые запрограммированы на создание адаптивного паттерна эффекторного поведения.Схема генерации паттернов состоит из моторных программ, которые сигнализируют мотонейронам для управления повторяющимся циклическим поведением. Последовательность событий при стереотипных повторениях моторного оттока к эффекторной системе определяется схемой программы. Запрограммированное двигательное поведение, в отличие от рефлекторного, не требует сенсорного ввода для запуска программы, а информация обратной связи от сенсорных нейронов не нужна для упорядочивания шагов в программе. Для многих типов поведения, генерируемых запрограммированными цепями двигателя (например,g., жевание, глотание, дыхание), вся последовательность двигательной программы может быть инициирована входными сигналами от одного нейрона, называемого командным нейроном. Циклические паттерны секреторного и сократительного поведения, наблюдаемые в толстой кишке в ответ на высвобождение гистамина из кишечных тучных клеток, являются примером выходных данных схем генерации паттернов в ENS. 4

Центральные командные сигналы

Блуждающие нервы долгое время считались основным путем передачи управляющих сигналов от мозга к пищеварительному тракту, тогда как общие нейрофизиологические механизмы, лежащие в основе воздействия стимуляции блуждающего нерва на верхний отдел кишечника, были выяснены только недавно.Новое понимание независимых интегративных свойств ENS привело к пересмотру более ранних представлений о механизмах блуждающего влияния. Более ранние концепции иннервации блуждающего нерва предполагали, что ганглии пищеварительного тракта были такими же, как парасимпатические ганглии в других висцеральных системах, где ганглии обычно выполняют функцию ретрансляции. Эти предыдущие концепции предполагали, что парасимпатическая иннервация кишечника аналогична. Считалось, что эфферентные волокна блуждающего нерва образуют синапсы непосредственно с ганглиозными клетками, которые иннервируют клетки эффекторных систем.Эта концепция, показанная на рис. 3, несовместима с имеющимися данными, и от нее следует отказаться.

Рисунок 3

Классические устаревшие и актуальные концепции взаимоотношений мозга и пищеварительного тракта. Классическая концепция рассматривала парасимпатические эфференты (например, вагусные эфференты) как синапсы непосредственно с энтеральными мотонейронами, как показано в левой части диаграммы. В нынешней концепции парасимпатические эфферентные волокна передают командные сигналы от мозга к интегративной и моторной программной схеме мини-мозговой системы кишечной нервной системы, как показано в правой части диаграммы.

Ранняя концепция помещала «компьютер» полностью в мозг, тогда как современные концепции помещают «микропроцессорные» схемы в стенку кишечника в непосредственной близости от эффекторных систем. Число нейронов, равное числу нейронов спинного мозга, присутствует в ENS (то есть ∼1 × 10 ⁸ ). Это большое количество, которое, очевидно, требуется для программного управления процессами пищеварения, значительно увеличило бы объем ЦНС, если бы там находилось. Вместо того, чтобы иметь схемы нейронного управления, упакованные исключительно в ЦНС и передавать каждый байт управляющей информации по длинным линиям передачи, позвоночные животные имеют большинство схем автоматического управления с обратной связью, расположенных в непосредственной близости от эффекторных систем.

Рисунок 3 иллюстрирует современную концепцию центрального участия в функции кишечника. Локальные интегративные схемы ENS организованы для выполнения программных операций независимо от ввода из CNS. Подмножества нейронных цепей предварительно запрограммированы для управления различными паттернами поведения в каждой эффекторной системе и для координации активности множества систем. Кишечные мотонейроны являются последними общими путями передачи для множества различных программ и рефлекторных цепей, необходимых для упорядоченной функции кишечника.

Вместо того, чтобы управлять отдельными двигательными нейронами, сообщения, передаваемые парасимпатическими эфферентными волокнами, представляют собой командные сигналы для активации расширенных блоков интегральных схем, расположенных в стенке кишечника. Это объясняет сильное влияние небольшого количества эфферентных волокон блуждающего нерва (примерно 10% волокон блуждающего нерва являются эфферентными) на моторику и другие эффекторные системы в расширенных областях желудка или кишечника. В этом отношении ENS аналогичен микрокомпьютеру с собственным независимым программным обеспечением, тогда как мозг похож на большой мэйнфрейм с расширенной памятью и схемами обработки, которые получают информацию от кишечного компьютера и выдают команды на него.

Высшие мозговые центры

Заключительные общие пути выхода из высших центров в кишечник, выходят из головного мозга через эфферентные волокна блуждающего нерва и нисходящие пути в спинном мозге, которые соединяются с симпатическими преганглионарными нейронами в торако-поясничной области и парасимпатическими преганглионарными нейронами в крестцовой области. К этим центрам оттока передаются данные из нескольких высших отделов мозга. Фронтальные области коры головного мозга, ядро ​​ложа терминальной полоски, паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса и центральное ядро ​​миндалины выступают в центр оттока блуждающего нерва в продолговатом мозге.Эти области обмениваются информацией с лимбическими областями, где обрабатываются эмоциональные реакции на сенсорный ввод из внешнего мира, а также сигналы волевого происхождения.

Афферентные волокна блуждающего нерва из верхних отделов желудочно-кишечного тракта образуют синапсы в солитарном ядре (NTS). Считается, что они опосредуют безболезненные физиологические ощущения (например, вздутие живота, чувство сытости и тошноту). Доказательства роли вредной стимуляции в восприятии неоднозначны. NTS является ретрансляционной станцией для передачи афферентной информации блуждающего нерва от кишечника к высшим мозговым центрам.Информация, передаваемая NTS, влияет на отток как волевых, так и невольных сигналов из высших мозговых центров.

Хорошо известны взаимосвязанные взаимодействия между высшими мозговыми центрами, эмоциональным состоянием и желудочно-кишечными расстройствами. Боль в животе, диарея, тошнота, изменение приема пищи и рвота могут быть проявлениями эмоционального или травматического стресса. Те же симптомы после стресса могут возникать у психически нормальных людей, а также у людей с психическими заболеваниями.Выводы о том, что антидепрессанты облегчают некоторые симптомы FGID, свидетельствуют о нарушениях в высших центрах мозга, которые влияют на отток команд в кишечник. Тем не менее, эффект не очевиден для всех антидепрессантов и не обязательно связан с воздействием на настроение.5 Связанные со стрессом симптомы и изменения поведения (например, нарушения сна, мышечное напряжение, боль, изменение диеты, патологическое поведение при болезни), связанные с FGID. вероятно, отражают тонкие сбои в мозговых цепях, ответственных за взаимодействие высших когнитивных функций и центральных центров, которые определяют выходы в желудочно-кишечный тракт, а не только за психические заболевания.

Ваго – вагусные рефлексы

Блуждающие интегративные центры в головном мозге более непосредственно участвуют в контроле специализированных пищеварительных функций пищевода, желудка и функционального кластера двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря и поджелудочной железы, чем в дистальных отделах тонкой и толстой кишок. Цепи дорсального комплекса блуждающего нерва и их взаимодействия с высшими центрами отвечают за быстрый и более точный контроль, необходимый для приспособления к быстро меняющимся условиям в верхних отделах пищеварительного тракта во время ожидания, приема и переваривания пищи различного состава.

Рефлекторный контур, известный как ваго-вагусный рефлекс, лежит в основе мгновенных корректировок, необходимых для оптимальной пищеварительной функции в верхних отделах пищеварительного тракта. Сенсорная сторона рефлекторной дуги состоит из блуждающих афферентных нейронов, связанных с множеством сенсорных рецепторов, специализирующихся на обнаружении и передаче сигналов о механических параметрах, таких как напряжение мышц и чистка слизистой оболочки, или химических параметрах просвета, таких как pH, осмолярность и концентрация глюкозы. Сенсорные нейроны синаптически связаны с нейронами в дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва (DVN) и в NTS.NTS, который расположен непосредственно над DVN, устанавливает синаптические связи с нейрональным пулом в DVN. Синаптический нейропиль, образованный отростками нейронов в обоих ядрах, плотно связывает их в интегративный центр, который вместе с областью postrema и ядром ambiguus формирует дорсальный комплекс блуждающего нерва. Дорсальные нейроны блуждающего нерва — нейроны второго или третьего порядка, представляющие эфферентное плечо рефлекторной цепи. Они являются последними общими путями выхода из мозга к кишечным цепям, отвечающим за контроль и координацию поведения мышечной, секреторной и кровеносной систем кишечника.

Эфферентные волокна блуждающего нерва образуют синапсы с нейронами в ENS, чтобы активировать цепи, которые в конечном итоге приводят к оттоку сигналов от моторных нейронов к эффекторным системам. Когда эффекторной системой является мускулатура, ее иннервация состоит как из тормозных, так и из возбуждающих мотонейронов, которые участвуют в реципрокном контроле. Если эффекторными системами являются желудочные железы или пищеварительные железы дуоденального кластера, секретомоторные нейроны являются возбуждающими и стимулируют секреторное поведение.

Цепи для контроля центральной нервной системы верхних отделов желудочно-кишечного тракта организованы так же, как и схемы, предназначенные для контроля движений скелетных мышц, где основные рефлекторные цепи расположены в спинном мозге. Входы в цепи спинномозговых рефлексов (например, моносинаптические рефлексы) от интегративных центров более высокого порядка в головном мозге (например, моторной коры и базальных ганглиев) завершают нейронную организацию моторного контроля скелетных мышц. Память, обработка поступающей информации извне и интеграция проприоцептивной информации — это постоянные функции высших мозговых центров, ответственных за разумную организацию оттока к скелетным мышцам, исходящего от основных спинальных рефлекторных контуров.Основные связи цепи ваго-блуждающего рефлекса подобны соматическим моторным рефлексам, которые «тонко настраиваются» высшими мозговыми центрами.

Дорзальный комплекс блуждающего нерва имеет обширные связи для обмена информацией как с передним мозгом, так и с центрами ствола мозга. Сенсорная информация в NTS и области postrema передается в несколько ростральных центров. Те же самые ростральные центры взаимодействуют, проецируя информацию более высокого порядка в нисходящих связях с цепями ваго-блуждающего рефлекса. Эти взаимодействия объясняют влияние эмоционального состояния и внешних стимулов из окружающей среды на функции пищеварительного тракта.

Синаптическая передача в микросхемах дорсального комплекса блуждающего нерва включает более 30 нейромедиаторов. К ним относятся ацетилхолин, биогенные амины, аминокислоты, оксид азота и пептиды, большинство из которых идентифицированы как нейротрансмиттеры в других частях мозга и ENS.

Сенсорная физиология

В кишечнике есть механо-, химио- и терморецепторы. Тела клеток этих нейронов находятся в узловых ганглиях, ганглиях задних корешков и в ENS. Механорецепторы воспринимают механические события в слизистой оболочке, мускулатуре, серозной поверхности и брыжейке.Они снабжают как кишечный мини-мозг, так и ЦНС информацией о связанном с растяжением напряжении и длине мышц в стенке, а также о движении содержимого просвета, когда оно касается поверхности слизистой оболочки. Брыжеечные рецепторы кодируют грубые движения органа. Хеморецепторы генерируют информацию о концентрации питательных веществ, осмолярности и pH в содержимом просвета. Терморецепторы снабжают мозг данными о температуре в глубине тела, которые используются для регуляции, и, возможно, ощущениями изменения температуры в просвете.Присутствие в желудочно-кишечном тракте ноцицепторов («болевых рецепторов»), эквивалентных тем, которые связаны с С-волокнами и А-дельта-волокнами в других частях тела, вероятно, но не подтверждено однозначно6.

Сенсорная информация о механическом состоянии мускулатуры и растяжении висцеральной стенки кодируется механорецепторами. Неизвестно, принадлежат ли тела нейронных клеток механорецепторов внутримышечных и слизистых оболочек ганглиям задних корешков, кишечным ганглиям или и тем, и другим. 7 Чувствительные к растяжению механорецепторы имеют патофизиологическое значение, потому что у пациентов с диагнозом синдрома раздраженного кишечника (СРК) постоянно обнаруживается аномально высокая чувствительность к растяжению, которое приводит к боли.8 9 Повышенная чувствительность к растяжению и осознанная осведомленность о желудочно-кишечном тракте, наблюдаемая у пациентов с СРК, является общим феноменом во всем кишечнике, включая пищевод. 10 Механизм неясен. Однако очевидны три общих объяснения: (1) преувеличенные сигналы от сенсибилизированных механорецепторов могут быть точно декодированы мозгом как гипервышение; (2) неисправные мозговые цепи могут неверно интерпретировать точную информацию; (3) может быть задействована неисправность комбинированного считывания и центральной обработки.

Гипосенсорное восприятие, особенно в ректосигмоидной области, находится на противоположной крайности желудочно-кишечных сенсорных аномалий. Сенсорное подавление в этой области кишечника, будь то путь ректо-анального рефлекса растяжения или путь передачи от ректосигмоидной кишки к сознательному восприятию растяжения, может быть основным фактором в патогенезе хронического запора и связанных с ним симптомов.

Сознательные ощущения, возникающие в результате механической стимуляции специализированных отделов пищеварительного тракта у людей, включают давление, чувство полноты, тошноту и боль.Химические раздражители (например, глюкоза, жирные кислоты и аминокислоты) вызывают выделения в афферентных волокнах желудочно-кишечного тракта; тем не менее, маловероятно, что это обычно вызывает другие ощущения, кроме голода и сытости. Болевые ощущения передаются в основном по афферентам задних корешков, которые сопровождают чревные нервы. Электрическая стимуляция чревных нервов у людей вызывает сильную боль, которая не снимается при ваготомии.12 Похоже, что тошнота связана с ощущением тошноты, потому что тошнота может быть вызвана растяжением желудка у пациентов с двусторонней ваготомией.13 Это говорит о том, что стимуляция внутренних афферентов может вызвать ощущение, но не исключает вовлечения блуждающего нерва. Стимуляция блуждающего нерва уже давно рассматривается как фактор тошноты. 14 В отличие от афферентов блуждающего нерва, стимуляция больших чревных нервов не вызывает рвотной реакции на животных моделях.

Низкопороговые афференты реагируют на безобидные уровни растяжения и сокращения; высокопороговые афференты реагируют только тогда, когда растяжение превышает установленный порог. Предполагается, что низкопороговые механорецепторы являются сенсорным компонентом нормальных вегетативных регуляторных рефлексов (например,г., ваго-блуждающие рефлексы). Доподлинно неизвестно, достигает ли активность низкопороговых путей уровня сознательного восприятия; тем не менее, вполне вероятно, что некоторые безболезненные ощущения, такие как чувство полноты, присутствие газа или, возможно, тошнота, являются следствием этого вида деятельности. Считается, что высокопороговые афференты являются сенсорными аналогами острой локализованной боли в таких органах, как желчный пузырь, где боль является единственным сознательно воспринимаемым ощущением.15 Cervero и Jänig6 предположили, что растяжение может вызывать ощущения, варьирующиеся от легкой полноты до сильной боли и что активация различных пропорций низко- и высокопороговых механорецепторов может объяснить диапазон ощущений.Острая висцеральная боль может возникать в результате активации высокопороговых ноцицептивных волокон; тогда как хронические формы висцеральной боли можно объяснить сенсибилизацией обоих типов механорецепторов такими состояниями, как воспаление или ишемия. Применение раздражителей к слизистой оболочке толстой кишки у животных снижает порог и сенсибилизирует как высоко-, так и низкопороговые чувствительные к растяжению афференты. Другой класс внутренних афферентов, называемых молчащими ноцицепторами, также подозревается при хронической боли.

Тихие ноцицепторы — это сенсорные афференты, которые обычно не реагируют на самые сильные раздражители расширения. Эта группа обычно молчащих рецепторов, по-видимому, становится сенсибилизированной медиаторами воспаления. Спонтанная разрядка потенциала действия и реакция на обычно безвредное механическое растяжение возникают после сенсибилизации.

Физиология кишечной моторики

Пул мотонейронов ENS состоит из возбуждающих и тормозных нейронов (рис. 2). Возбуждающие двигательные нейроны выделяют нейротрансмиттеры, которые вызывают мышечные сокращения и секрецию слизистой оболочки.Ацетилхолин и вещество P являются основными нейротрансмиттерами, высвобождаемыми возбуждающими двигательными нейронами, вызывающими сокращение мышц.16 Ацетилхолин и вазоактивный кишечный пептид являются возбуждающими нейротрансмиттерами, которые вызывают секрецию кишечных крипт.17

Тормозящие двигательные нейроны высвобождают нейротрансмиттеры, подавляющие сократительную активность мускулатуры. Аденозинтрифосфат, вазоактивный кишечный пептид, пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, и оксид азота участвуют в качестве ингибирующих нейромедиаторов в нервно-мышечных соединениях в кишечнике.18 19

Функциональное значение тормозных мотонейронов связано со специальной физиологией мускулатуры.2 Мускулатура кишечника ведет себя как самовозбуждаемый электрический синцитий, состоящий из интерстициальных клеток Кахаля (ICC), которые функционируют как кардиостимуляторы, интегрированные с основной мускулатурой, которая создает силы для движения. Это означает, что потенциалы действия и кардиостимуляторы распространяются от мышечного волокна к мышечному волокну в трех измерениях. Потенциалы действия вызывают фазовые сокращения по мере их распространения по мускулатуре.ICC — это не нейронная система водителя ритма медленных электрических волн, которая учитывает самовозбуждаемые характеристики интегрированной системы. В этой конструкции медленные электрические волны являются внешним фактором, на который реагирует круговая мышца.

При рассмотрении функциональных характеристик мускулатуры возникает вопрос, почему круговая мышца не реагирует потенциалами действия и сокращениями на все циклы кардиостимуляторов и почему потенциалы действия и сокращения не распространяются в синцитии по всей длине кишечника каждый раз, когда они происходить? Ответы на эти вопросы заключаются в функциональном значении энтерических тормозных мотонейронов.

Круговая мышца может реагировать на миогенный кардиостимулятор (медленную электрическую волну) только тогда, когда тормозящие двигательные нейроны в сегменте кишечника выключаются по входу от других нейронов в цепях управления. Точно так же потенциалы действия и связанные с ними сокращения могут распространяться только на расторможенные участки мускулатуры. Это означает, что состояния активности тормозных нейронов определяют, когда вездесущие медленные волны инициируют сокращение, а также расстояние и направление распространения после начала сокращения.

Тормозящие двигательные нейроны к разряду круговой мышцы непрерывно, а потенциалы действия и сокращения в мышце возникают только тогда, когда тормозящие нейроны выключаются входом от интернейронов в цепях управления. В сфинктерах тормозящие нейроны обычно находятся в состоянии покоя и включаются по времени, подходящему для координации открытия сфинктера с физиологическими событиями в соседних областях. Когда это происходит, тормозящий нейротрансмиттер расслабляет продолжающееся сокращение мышц сфинктера и предотвращает распространение возбуждения-сокращения в соседней мышце в сфинктер и его закрытие.В несфинктерных круговых мышцах состояние активности тормозных мотонейронов определяет длину сокращающегося сегмента, контролируя расстояние распространения потенциалов действия в трехмерной электрической геометрии синцития. Сокращение может происходить в сегментах, в которых текущее торможение было отключено, в то время как соседние сегменты с продолжающейся ингибирующей активностью не могут сокращаться. Границы сокращенного сегмента отражают зону перехода от неактивных тормозных мотонейронов к активным.Направленная последовательность, в которой тормозящие мотонейроны выключаются, определяет направление распространения сокращения. Обычно они выключены в аборальном направлении, что приводит к сократительной активности, которая распространяется в аборальном направлении. Во время рвоты тормозные мотонейроны должны быть выключены в обратной последовательности, чтобы учесть толчок тонкой кишки, который движется к желудку.

В общем, любое лечение или состояние, которое устраняет внутренние тормозящие нейроны, приводит к тонической контрактуре и «ахалазии» круговой мышцы кишечника.Некоторые обстоятельства, которые включают функциональную абляцию внутренних тормозных нейронов, связаны с переходом из гипоконтрактильного состояния кольцевой мышцы в гиперсокращающее состояние. Все данные свидетельствуют о том, что некоторые из внутренних тормозных нейронов тонически активны, и что блокада или абляция этих нейронов освобождает круговую мышцу от тормозящего влияния. фибрилляция.

Тормозная двигательная болезнь

Физиология нервно-мышечных отношений в кишечнике предсказывает, что спастичность и «ахалазия» будут сопровождать любое состояние, при котором тормозящие двигательные нейроны разрушаются. Без тормозящего контроля самовозбуждаемая гладкая мышца непрерывно сокращается и ведет себя как препятствие. Это происходит потому, что мышца освобождается, чтобы реагировать на кардиостимулятор (медленные электрические волны) сокращениями, которые распространяются без контроля амплитуды, расстояния или направления.Сокращения, распространяющиеся в неконтролируемом синцитиуме, случайно сталкиваются, что приводит к фибрилляционному поведению в пораженном сегменте кишечника.

Потеря или нарушение функции тормозящих двигательных нейронов является патофизиологической основой растормаживающего двигательного заболевания. Он лежит в основе нескольких форм хронической кишечной псевдообструкции и ахалазии сфинктера. Нейропатическая дегенерация — это прогрессирующее заболевание, которое на ранних стадиях может проявляться в виде симптомов, которые путают с FGID.

Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта и хроническая кишечная псевдообструкция

Невропатическая форма хронической псевдообструкции кишечника связана с нейропатической дегенерацией ENS.Нарушение пропульсивной моторики на пораженной длине невропатической кишки отражает потерю нейронных микросхем, которые программируют и контролируют репертуар паттернов моторики, необходимых для необходимых функций этой области кишечника. Псевдообструкция возникает отчасти потому, что сократительное поведение круговой мышцы гиперактивно, но дезорганизовано в денервированных областях. 20 Манометрически определяемая гиперактивность является диагностическим признаком нейропатической формы хронической псевдообструкции тонкой кишки.Гиперактивное и дезорганизованное сократительное поведение отражает отсутствие тормозящего нервного контроля над мышцами, которые становятся самовозбуждаемыми (аутогенными), когда они освобождаются от тормозящего действия, налагаемого тормозящими двигательными нейронами. Хроническая псевдообструкция в этих случаях, по-видимому, является симптомом поздних стадий прогрессирующей кишечной невропатии. Ретроспективный обзор историй болезни пациентов показывает, что симптомы FGID могут быть выражением ранних стадий невропатии.

Дегенеративные невоспалительные и воспалительные кишечные невропатии — это две формы заболевания, кульминацией которых является псевдообструкция.Невоспалительные нейропатии могут быть семейными или спорадическими.21 При аутосомно-рецессивной форме невропатологические находки включают заметное уменьшение количества нейронов как в миэнтериальном, так и в подслизистом сплетениях, а также наличие круглых эозинофильных внутриядерных включений примерно в 30%. остаточных нейронов. Гистохимический и ультраструктурный анализ показал, что включения представляют собой не вирусные частицы, а белковый материал, образующий нити. 23

Дегенеративные воспалительные кишечные невропатии характеризуются плотным воспалительным инфильтратом, ограниченным кишечными ганглиями.Паранеопластический синдром, болезнь Шагаса и идиопатическое дегенеративное заболевание — это распознаваемые формы псевдообструкции, связанные с воспалительными невропатиями.

Идиопатическая воспалительная дегенеративная нейропатия не связана с новообразованиями, инфекционными состояниями или другими известными заболеваниями. 24-26 ДеДжорджио и его коллеги25 и Смит и коллеги26 описали две небольшие группы пациентов с ранними жалобами на симптомы, подобные FGID, которые постепенно ухудшались и позже были диагностированы как идиопатическая дегенеративная воспалительная нейропатия на основе образцов биопсии на всю толщину, взятых во время исследовательской лапаротомии, которая выявила хроническую псевдообструкцию кишечника.У каждого пациента были воспалительные инфильтраты, локализованные в мышечно-кишечном сплетении. Образцы сыворотки из двух случаев, о которых сообщили Smith et al , имели циркулирующие антитела против кишечных нейронов, аналогичные тем, которые обнаруживаются при вторичных воспалительных невропатиях (т. Е. Анти-Hu), но с разными паттернами иммуномаркировки, характеризующимися выраженным цитоплазматическим, а не ядерным окрашиванием26.

Распознавание сложных функций кишечного мини-мозга позволяет сделать вывод, что ранние нейропатические изменения, как ожидается, будут проявляться в виде функциональных симптомов, которые ухудшаются с прогрессирующей потерей нейронов.В диагностических исследованиях подвижности (например, манометрии) дегенеративная потеря кишечных нейронов отражается гипермобильностью и спастичностью20, потому что тормозные двигательные нейроны включены в недостающую популяцию нейронов.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота — общие симптомы FGID. Оба они рассматриваются как компоненты нейропротекторного механизма против случайно проглоченных токсинов27. Тошнота ответственна за возникновение отвращающей реакции на вкус, зрение или запах, так что животное избегает токсина в будущем.Рвота выводит токсин из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, так же как диарея и силовой толчок выполняют аналогичную функцию в нижнем кишечнике. Тошнота вызывает отвращение, связывая это ощущение с недавно принятой пищей, содержащей токсин. У людей тошнота может быть более неприятной, чем боль. Эффекты ненадлежащего индукции тошноты в клинике наблюдаются у пациентов, проходящих противораковую химиотерапию, у которых может наблюдаться снижение потребления пищи, ожидаемые рвотные реакции и отвращение к дальнейшим курсам терапии.Помимо адаптивного преимущества в эволюции, некоторые животные, в том числе люди, испытывают тошноту и рвоту как симптом в ответ на широкий спектр лекарств, методов лечения, болезненных процессов и измененных психических состояний.

Соматическим моторным актам рвоты и рвоты предшествуют изменения, опосредованные вегетативной нервной системой, включая слюноотделение, тахикардию, кожную вазоконстрикцию, потоотделение, расслабление проксимального отдела желудка и ретроградные пропульсивные сокращения в верхней части тонкой кишки.Центр рвоты — это сокращенное название структур ствола мозга, которые содержат нейронную программу для организации как вегетативных, так и соматических моторных компонентов оттока при генерации рвотной реакции. Вход в центр рвоты от афферентов блуждающего нерва, постремной зоны, вестибулярной системы и высших структур головного мозга может вызвать тошноту и запустить генератор рвотных паттернов у людей. Поступление от афферентов брюшного влагалища также является спусковым крючком для рвотного центра.

Несколько линий доказательств предполагают, что паракринная передача сигналов от энтероэндокринных клеток слизистой оболочки к афферентным терминалам блуждающего нерва с главным участием 5-гидрокситриптамина (5-HT) в качестве медиатора лежит в основе передачи сигнала на афферентном конце.Предполагается, что это лежит в основе эффективности антагонистов 5-HT ₃ в качестве противорвотных препаратов. Сам рвотный центр должен быть идеальной мишенью для противорвотной лекарственной терапии, потому что действующее там лекарство потенциально может блокировать рвоту и рвоту независимо от первоначального триггера. Исследования на животных выявили несколько классов агентов, которые могут работать таким образом. К ним относятся агонисты рецептора 5-HT _1A , агонисты рецептора опиата 29, аналог капсаицина резинифератоксин 30 и антагонисты рецептора нейрокинина NK-1.31 Антагонисты нейрокинина блокируют рвоту и рвоту, вызванные активацией афферентов блуждающего нерва с помощью электростимуляции, внутрижелудочных раздражителей, цисплатина и радиации. Они также блокируют рвоту и рвоту, вызванные стимуляцией постремной области апоморфином или лоперамидом и стимуляцией вестибулярной системы движением. Ранние результаты клинических испытаний показывают, что антагонисты нейрокинина блокируют ощущение тошноты, а также рвоту и рвоту. Это предполагает действие на участке до расхождения путей, ответственных за ощущение тошноты и двигательное поведение рвоты.Наиболее вероятным местом действия является NTS в стволе головного мозга.31 Наблюдения за тем, что непептидный антагонист рецептора нейрокинина-1 может блокировать рвотный ответ на абдоминальную афферентную стимуляцию влагалища, повышают вероятность того, что этот класс препаратов может иметь потенциал для модификации других безболезненные ощущения, возникающие в верхних отделах пищеварительного тракта.

Нейроиммунофизиологическая парадигма функциональных желудочно-кишечных расстройств

Кишечная иммунная система заселена популяциями иммунных / воспалительных клеток, которые постоянно меняются в ответ на условия просвета и во время патофизиологических состояний.В своем положении в толстой кишке иммунная система слизистой оболочки сталкивается с одним из наиболее загрязненных интерфейсов тела с внешним миром. Система ежедневно подвергается воздействию пищевых антигенов, бактерий, вирусов и токсинов. Физические и химические барьеры на эпителиальном интерфейсе не исключают в целом большой антигенной нагрузки, вызывая хроническую нагрузку на иммунную систему слизистой оболочки.

Моторные и секреторные реакции в кишечнике животных, сенсибилизированных к определенным антигенам (например,g., паразиты, пищевые антигены, бактериальные токсины) предполагают прямую связь между иммунной системой и ENS, которая может быть нормальной или стать патологической. Коммуникация приводит к адаптивному поведению кишечника в ответ на обстоятельства в просвете, которые угрожают функциональной целостности всего животного. Коммуникация носит паракринный характер и включает в себя специальные функции распознавания определенных антигенов вместе со способностью ENS для интеллектуальной интерпретации сигналов.Поток информации в иммуно-нейронной интеграции начинается с иммунного обнаружения и передачи сигнала в ENS. Кишечный мини-мозг интерпретирует сигнал и реагирует, вызывая из своей программной библиотеки специальную программу скоординированной секреции слизистой оболочки и движущей силы, которая устраняет антигенную угрозу из просвета кишечника. Побочные эффекты программы — это симптомы боли в животе и диареи (рис. 4).

Рисунок 4

Концептуальная модель кишечной нейроиммунофизиологии.Кишечная нервная система (ENS) — это мини-мозг, расположенный в непосредственной близости от желудочно-кишечных эффекторов, которые он контролирует. Кишечные тучные клетки способны обнаруживать чужеродные антигены и сигнализировать о своем присутствии в ENS. Стимулированные тучные клетки одновременно высвобождают несколько паракринных медиаторов. Некоторые из медиаторов сигнализируют о ENS, тогда как другие действуют как факторы притяжения для полиморфно-ядерных лейкоцитов, ответственных за острые воспалительные реакции. ENS реагирует на сигнал тучных клеток, инициируя программу скоординированной секреции и движущей силы, которая вытесняет источник антигенной стимуляции из кишечника.Симптомы боли в животе и диареи возникают в результате работы нейронной программы. Нейронные входы в тучные клетки из мозга стимулируют одновременное высвобождение хемоаттрактантных факторов для воспалительных клеток и химических сигналов в ENS с симптоматическими последствиями, имитирующими антигенную стимуляцию. ЦНС, центральная нервная система.

Кишечная иммунная система становится сенсибилизированной чужеродными антигенами в виде пищевых продуктов, токсинов и вторгающихся организмов. После сенсибилизации системы повторное воздействие того же антигена запускает предсказуемое интегрированное поведение эффекторных систем кишечника.32 Нервно-скоординированная активность мускулатуры, секреторного эпителия и сосудистой сети приводит к организованному поведению всего кишечника, которое быстро устраняет антигенную угрозу. Распознавание антигена сенсибилизированным иммуно-нейроаппаратом приводит к активации специализированной двигательной двигательной программы, которая связана с обильной секрецией воды, электролитов и слизи в просвет кишечника. Обнаружение кишечной иммунной системой и передача сигнала в кишечный мини-мозг инициирует защитное поведение, аналогичное защите от рвоты в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.Организованный нейронами паттерн мышечного поведения, который возникает в ответ на антиген-вредитель в сенсибилизированном кишечнике, называется силовым движением. Эта специализированная форма движущей силы движущей силы сильно и быстро продвигает любой материал в просвете на большие расстояния и эффективно опорожняет просвет. Его возникновение сопровождается дискомфортом в животе и диареей.33

Выходные данные программы защиты кишечника воспроизводят то же стереотипное моторное поведение в ответ на облучение, контакт слизистой оболочки с вредными стимуляторами или обнаружение антигена сенсибилизированной кишечной иммунной системой.34 Отражают ли иногда симптомы FGID парадоксальные результаты программы, не решено. Нейронная программа включает связи между миэнтерическим и подслизистым сплетениями, которые координируют секрецию слизистой оболочки с двигательным поведением. Программа организована так, чтобы стимулировать обильную секрецию, которая промывает слизистую оболочку и приостанавливает растворение зловонного материала в сегменте перед мощными движущими сокращениями, которые, в свою очередь, опорожняют просвет. Общая польза — быстрое выведение вещества, которое иммунная система распознает как опасное.

Некоторые виды иммунных / воспалительных клеток, включая лимфоциты, макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты и тучные клетки, являются предполагаемыми источниками паракринных сигналов для ENS. Передача сигналов между тучными клетками и нервными элементами местных микросхем понятна лучше всего. Вызванная антигеном дегрануляция тучных клеток высвобождает множество паракринных мессенджеров, которые могут включать серотонин, гистамин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов и цитокины (рис. 4).Среди них гистамин играет важную роль в коммуникации между кишечной иммунной системой и ENS на животных моделях.

Применение гистамина для имитации дегрануляции тучных клеток на модели морской свинки вызывает ритмические всплески секреции электролитов / воды, координируемые с сокращением мускулатуры. 3 Гистаминовые H _{2 рецепторы} на кишечных нейронах инициируют циклическое поведение. Через несколько дней после сенсибилизации к паразитам или пищевым антигенам повторное воздействие антигена вызывает образец циклического поведения, подобный тому, который наблюдается при применении гистамина.35 год 36 Комбинация данных свидетельствует о том, что распознавание сенсибилизирующих антигенов тучными клетками кишечника приводит к высвобождению гистамина, который сигнализирует об активации генератора нейронных паттернов из библиотеки программ, хранящихся в локальной нейронной сети.

Соединение мозга и тучных клеток при функциональных желудочно-кишечных расстройствах

Кишечные тучные клетки, по-видимому, участвуют в защитных механизмах, помимо местного восприятия антигена и передачи сигналов в ENS. Гипотеза о том, что тучные клетки являются ретрансляционными узлами для передачи избирательной информации от мозга к ENS, правдоподобна и имеет достаточное значение, чтобы оправдать внимание.Данные ультраструктурных и световых микроскопических исследований свидетельствуют о том, что кишечные тучные клетки иннервируются проекциями из ЦНС.37-39 Функциональные доказательства, подтверждающие связь мозга с тучными клетками, можно найти в отчетах о Павловском кондиционировании дегрануляции тучных клеток в желудочно-кишечном тракте. протеазы тучных клеток в системный кровоток является маркером дегрануляции тучных клеток слизистой оболочки кишечника. Это может быть продемонстрировано как условный ответ лабораторных животных на световые или слуховые раздражители, а у людей — как условный ответ на стресс, 41 свидетельствующий о связи мозга с кишечными тучными клетками.Выводы о том, что стимуляция нейронов ствола головного мозга тиреотропин-рилизинг-гормоном (TRH) вызывает дегрануляцию тучных клеток слизистой оболочки в тонком кишечнике крысы, являются дополнительным доказательством взаимодействия мозга с тучными клетками.42 В верхних отделах желудочно-кишечного тракта крысы интрацеребровентрикулярная инъекция TRH вызывает те же воспаления и эрозии желудка, что и стресс от переохлаждения. В толстом кишечнике сдерживающий стресс усиливает ноцицептивные реакции, и эти эффекты связаны с повышенным высвобождением гистамина.43 Внутрицеребровентрикулярная инъекция рилизинг-фактора кортикотропина (CRF) имитирует реакцию на стресс. Внутрицеребровентрикулярная инъекция антагониста CRF или предварительная обработка лекарственными средствами, стабилизирующими тучные клетки, подавляют вызванные стрессом ответы.

Дегрануляция тучных клеток может высвобождать медиаторы, которые повышают чувствительность молчаливых ноцицепторов в толстом кишечнике. В моделях на животных дегрануляция тучных клеток кишечника приводит к снижению порога болевой реакции на растяжение баллона44, что предотвращалось лечением препаратами, стабилизирующими тучные клетки.

Влияние связи мозг-тучные клетки на функциональные желудочно-кишечные расстройства

Связь между мозгом и тучными клетками, по-видимому, является механизмом, который может связывать психоэмоциональный статус с раздражительным состоянием пищеварительного тракта. Раздражительное состояние кишечника (дискомфорт в животе и диарея), которое, как известно, возникает в результате дегрануляции тучных клеток кишечника и передачи сигналов в ENS, ожидается, независимо от режима стимуляции тучных клеток (рис. 3).Дегрануляция и высвобождение медиаторов, вызванные нервным входом, будут иметь тот же эффект на подвижность и секреторное поведение, что и дегрануляция, вызванная обнаружением антигена. Это может объяснить сходство кишечных симптомов между симптомами, связанными с ядовитым поражением просвета, и симптомами, связанными со стрессом у восприимчивых людей.

Иммунонейрофизиологические данные приводят к неизбежному выводу, что текущее поведение кишечника, будь то нормальное или патологическое, определяется интегративными функциями ENS.Информационный ввод, обрабатываемый кишечным мини-мозгом, поступает от местных сенсорных рецепторов, иммунных / воспалительных клеток (тучных клеток) и ЦНС. Тучные клетки используют способность иммунной системы обнаруживать новые антигены и долговременную память, которая позволяет распознавать антиген, если он когда-либо снова появится в просвете кишечника. Если антиген появляется снова, тучные клетки сигнализируют о его присутствии кишечному мини-мозгу. Минибрейн интерпретирует сигнал тучных клеток как угрозу и вызывает из своей библиотеки программ секреторное и двигательное поведение, организованное для быстрого и эффективного устранения угрозы.Работа программы защищает целостность кишечника, но за счет побочных эффектов абдоминального расстройства и диареи. Ожидается, что такая же симптоматика будет результатом активации нервных путей, которые связывают психологические состояния мозга с тучными клетками кишечника. В этом отношении иммунонейрофизиология наводит на мысль о механизмах, подверженных сбоям, которые могут привести к симптомам, напоминающим FGID.

Центральная нейрофизиология психических расстройств и функциональных желудочно-кишечных расстройств

Современные методы визуализации мозга45 позволили картировать области мозга, участвующие в когнитивной обработке, и сравнивать нормальных субъектов и пациентов с психическими расстройствами.Изменения — например, были обнаружены в вентральной префронтальной коре у пациентов с униполярной и семейной формами депрессии по сравнению с нормальными субъектами. Снижение сосудистой перфузии, наблюдаемое при сканировании изображений локализованных областей префронтальной коры, нормализуется после выхода из депрессивного состояния.46 Предполагаемые взаимосвязи между психическими расстройствами и FGID47 подчеркивают необходимость сравнения психиатрических пациентов и пациентов с FGID с нормальными субъектами. Применение томографии головного мозга в FGID уже началось, но находится на ранней стадии.48 49 Ввиду того факта, что визуализация головного мозга выявила аномалии, связанные с психическими расстройствами, необходимо повторить те же исследования на четко определенных группах пациентов с FGID, чтобы начать процесс понимания взаимосвязи дисфункции мозга в двух группы расстройств.

Направления на будущее

НЕЙРОГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ

Многие доказательства указывают на дисфункцию нервной системы как на важный фактор, лежащий в основе симптоматики жалоб и поведения пациентов, которые соответствуют критериям FGID.Это оправдывает будущее внимание к развитию нейрогастроэнтерологии. Нейрогастроэнтерология включает в себя исследовательские науки, касающиеся функций, нарушений и пороков развития головного и спинного мозга, а также симпатического, парасимпатического и кишечного отделов вегетативной иннервации пищеварительного тракта. Психологические и психиатрические отношения с FGID являются важными компонентами нейургастроэнтерологической области. Принятие нейрогастроэнтерологии как названия узкой специальности гастроэнтерологии, в которой ожидается значительный прогресс в понимании FGID, и который, несомненно, будет расти в будущем.Это должно сигнализировать о его признании в качестве добросовестной области гастроэнтерологических исследований и клинической практики50. 51

ЦЕНТРАЛЬНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

ЦНС является ключом к пониманию сознательного восприятия реальной желудочно-кишечной боли, генезиса неболевых ощущений, эмоциональных последствий реального восприятия боли и психологического происхождения проекции дискомфорта на кишечник. Спинальные пути и стробирующие механизмы для ноцицептивных и не ноцицептивных ощущений желудочно-кишечного происхождения — это плохо изученные области, поддающиеся исследованию с потенциалом для понимания нарушенных сенсорных аспектов FGID.Ожидается, что успехи в понимании базовой нейрофизиологии тошноты и рвоты будут сосредоточены на источниках в ЦНС. Нацеливание на основные механизмы тошноты и рвоты для фармакотерапии такими агентами, как непептидные антагонисты рецептора NK-1, имеет большие перспективы. Тем не менее, в будущих исследованиях не следует игнорировать свидетельства того, что периферическая нервная система, особенно афферент блуждающего нерва, имеет одинаковое значение в физиологии и фармакологии тошноты и рвоты.

Новые технологии для визуализации или иного обнаружения активности в функционирующем мозге имеют большой потенциал для лучшего понимания того, как сбои центральной обработки связаны с симптомами у пациентов с FGID.Эти подходы будут необходимы для того, чтобы отличить периферическую сенсибилизацию сенсорного обнаружения от аномалий центральной обработки, лежащих в основе невропатологии гиперчувствительности к боли в кишечнике у пациентов с СРК. Они обещают лучшее понимание аномалий обработки в ядрах мозга, участвующих в когнитивном восприятии ощущений кишечника, интеграции в эмоциональное сознание и психогенных аспектах поведенческого фенотипа.

КИШЕЧНАЯ НЕРВНАЯ СИСТЕМА

Учет того, что ENS является независимой интегративной нервной системой с большинством нейрофизиологических сложностей, обнаруженных в ЦНС, предполагает, что симптомы FGID также могут возникать там.Непонимание того, как незаметные нарушения могут возникать в синаптических микросхемах ENS, лежит в основе «функционального» описания нескольких форм нарушения моторики желудочно-кишечного тракта. Это напоминает неврологические расстройства, такие как паркинсонический тремор, баллизмы и хореи, которые были классифицированы как функциональные до понимания нейротрансмиссии в микросхемах соматических моторных центров мозга. Подобно центрам управления соматической моторикой в ​​мозгу полвека назад, ENS остается виртуальным черным ящиком, который необходимо открыть с научной точки зрения, чтобы получить реальное представление о FGID.

Приобретение новых знаний в области нейробиологии кишечной мини-мозговой оболочки потребует применения тех же методологий, которые унифицировали функциональные концепции ЦНС. Электрофизиологическое и синаптическое поведение отдельных кишечных нейронов, идентификация нейромедиаторов, то, как определенные типы нейронов связаны с синаптическими цепями, и новые свойства микросхем в программировании моторного и секреторного поведения — это области, открытые для инновационных исследований. Дальнейшее исследование сенсорной физиологии кишечника и влияния воспаления и ядовитого инсульта дает надежду на понимание того, почему пищеварительный тракт чувствителен к растяжению у пациентов, страдающих СРК, функциональной диспепсией или несердечной болью в груди.

Энтеровские нейроиммунные взаимодействия

Изучение взаимодействия кишечной иммунной системы и ENS — это область, в которой можно ожидать прогресса в понимании FGID. Кишечные тучные клетки могут быть ключевым типом клеток, ответственных за передачу сигналов ENS для программирования поведения, которое приводит к появлению FGID-подобных симптомов, и за запуск воспалительных каскадов, которые генерируют химические медиаторы (например, цитокины), которые, как известно, в настоящее время оказывают сильное действие на кишечные нейроны. Доказательства того, что активация кишечных тучных клеток может происходить как под действием сигналов центральной нервной системы, так и при локальных воздействиях, требует дальнейшего изучения, чтобы определить, лежит ли связь мозг-тучные клетки в основе реакций кишечника на психогенный стресс.

Случаи, когда аутоиммунная атака нацелена на кишечные нейроны, требуют дальнейшего тщательного изучения, поскольку имеющиеся данные свидетельствуют о том, что симптомы, подобные FGID, могут сигнализировать о начале иммунологического события, которое завершается симптомами хронической псевдообструкции. Это, по-видимому, верно для объясненных форм нейропатического аутоиммунитета (паранеопластический синдром и болезнь Шагаса) и идиопатической формы. В будущих направлениях следует уделить внимание разработке тестов на кишечный нейропатический аутоиммунитет, которые могут быть применены в диагностических исследованиях при ранних признаках FGID.

ROME II Функциональные желудочно-кишечные расстройства

Дата публикации — январь 2000 г.

В этой книге (более 500 страниц) представлены полные отчеты 10 многонациональных рабочих групп, из которых были резюмированы эти статьи. Рим II не только подробно описывает критерии для системной диагностики функциональных желудочно-кишечных расстройств, но также предоставляет последнюю информацию о патофизиологии, диагностическом подходе и лечении 24 функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта.

Книга включает вводную обзорную главу Дугласа Дроссмана о функциональных желудочно-кишечных расстройствах и обосновании Римского процесса, главу Уильяма Уайтхеда об определении респондентов в клинических испытаниях по итогам консенсусной конференции в Вене и историческую главу Грант Томпсон о развитии многонациональных рабочих групп за последние 10 лет. Уникальной особенностью этой книги является включение анкеты, которая может использоваться для обследований и клинических испытаний, которая содержит все Римские критерии в форме анкеты.

Эта книга будет использоваться и как учебник, и как актуальный справочный источник для всех, кто интересуется клиническим лечением, с полным обзором в этой области. Это обязательное чтение для врачей и исследователей первичной медико-санитарной помощи. Предлагая эти новые медицинские знания многонациональных рабочих групп врачам первичной медико-санитарной помощи и гастроэнтерологам по всему миру, эта книга развивает систему классификации на основе симптомов, разработанную как новую парадигму для диагностики и лечения функциональных расстройств ЖКТ, чтобы пациенты, страдающие от этих условия могут найти обещание облегчения, содержащееся в Рим II .

.